Fase II forsøg med PRL3-Zumab hos patienter med fremskreden solid tumor (China Phase II)

Effekt:

Effektvurdering vil blive udført ved hjælp af RECIST 1.1 og iRECIST-kriterier af undersøgeren (Figur 12). Tumorevalueringen vil blive udført ved baseline (inden for 14 dage) før cyklus 1, dag 1 (C1D1) og for hver 56. kalenderdag fra dag 1 af behandlingen med kontrastforstærkede computertomografi (CT)-scanninger startende fra dag 1 af studiebehandlingen. Magnetisk resonansscanning kan anvendes, hvis patienten ikke er egnet til CT-scanning.

Samme billeddannelsesmodalitet vil blive anvendt gennem hele studieperioden.

Sikkerhed:

Patientens sikkerhed vil blive evalueret baseret på fysisk undersøgelse, vitale tegn (blodtryk [systolisk og diastolisk], hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur), kliniske laboratorieprøver (hematologi, klinisk kemi, koagulation) og bivirkninger pr. CTCAE v5. Patientens sikkerhed vil blive vurderet løbende under hver cyklus.

Farmakokinetik:

Blodprøver til PK-analyse i den omfattende udtagningsgruppe (N=10) vil blive indsamlet på C1D1 (præ-dosis, slutningen af infusionen og 2 timer og 6 timer efter infusionen), C1D2 (24 timer efter infusionen), C1D6 (120 timer efter infusionen), C1D10 (216 timer efter infusionen), C1D15 (præ-dosis), C2D1 (præ-dosis), C2D15 (præ-dosis), C3D1 (præ-dosis), C3D15 (præ-dosis, slutningen af infusionen og 2 timer og 6 timer efter infusionen), C3D16 (24 timer efter infusionen), C3D20 (120 timer efter infusionen), C3D24 (216 timer efter infusionen), C4D1 (præ-dosis), C5D1 (præ-dosis), C6D1 (præ-dosis) og ved afslutning af behandlingen.

Blodprøver til PK-analyse i den sparsomme udtagningsgruppe vil blive indsamlet på C1D1 (præ-dosis og slutningen af infusionen), C1D15 (præ-dosis), C2D1 (præ-dosis og slutningen af infusionen), C3D1 (præ-dosis og slutningen af infusionen) og ved afslutning af behandlingen.

(Vi har tilstrækkelige prøver fra >30 patienter til ADA-studiet, vi ønsker at reducere blodudtagning for patienter for at have bedre immunsystem til at reagere på vores antistof-lægemiddel).

Immunogenicitet:

Blodprøver til vurdering af anti-lægemiddel-antistof (ADA) vil blive indsamlet før infusion på cyklus 1 dag 1 og før infusion på cyklus 2, 4 og 6. Derefter, hvis patienten forbliver i behandling, vil prøver blive indsamlet hver tredje måned. For patienter, der tester positiv for ADA, vil neutraliserende antistofvurderinger blive udført.

Livskvalitetsvurdering EQ-5D og EORTC-QLQ-C30-spørgeskema score vil blive indhentet ved screening og hver 2. cyklus (8 uger ± 2 dage for C1 til C4 og 8 uger ±7 dage for resten af de planlagte besøg) i løbet af studiet.

STUDIETS VARIGHED:

Den planlagte varighed af behandlingen er indtil patienten opfylder afbrydelseskriterier. Derudover inkluderer studiet en patientindskrivningsperiode på 21 dage og et EOS-besøg til sikkerhedsopfølgning 30 dage efter den sidste dosis af studiebehandlingen og overlevelsesopfølgende vurderinger hver tredje måned efter behandlingsafslutning eller studieafbrydelse, indtil datacutoff-datoen.

Cyklusperiode pr. behandling:

En cyklus af behandling vil være 28 dage (4 uger: 2 infusioner administreret hver 2. uge).

Behandlingsperiode:

PRL3-zumab vil blive administreret indtil sygdomsprogression (RECIST 1.1 og iRECIST eller kliniske kriterier), utålelig toksicitet eller tilbagetrækning af samtykke.

Opfølgningsperiode:

Alle forsøgspersoner vil blive fulgt fra afslutningen af behandlingen indtil datacutoff-datoen (24 uger efter indskrivning af den sidste forsøgsperson). Opsøgningsperioden består af to faser: sikkerhedsopfølgning og overlevelsesopfølgning.

Sikkerhedsopfølgningsbesøget vil finde sted 30 ± 7 dage efter behandlingsafbrydelse eller før start af ny antistof-terapi, alt efter hvad der sker først. Under dette besøg vil forsøgspersonen vende tilbage til studiestedet for sikkerhedsvurderinger, og bivirkninger samtidige lægemidler og behandlinger inden for 30 dage efter behandlingsafbrydelse vil blive registreret. Overlevelsesopfølgning vil blive udført hver tredje måned efter afslutningen af behandlingen, typisk via telefon eller andre passende midler, for at indsamle oplysninger om overlevelsesstatus og eventuelle nye antistof-behandlinger modtaget i opsøgningsperioden.

STATISTISKE OVERVEJELSER:

Stikprøvestørrelsesbestemmelse Dette studie er et eksplorativt forsøg og udfører ikke stikprøvestørrelsesestimation baseret på en specifik statistisk hypotese. I alt planlægges 50 forsøgspersoner indskrevet, og det forventes, at cirka 30 evaluerbare forsøgspersoner vil være tilgængelige til PFS og TTP-vurdering på 3 tidspunkter (>4, >8, >12 doser af undersøgelseslægemidlet). Patienter, der ikke modtog >4 doser eller som ikke har mindst en evaluerbar post-baseline tumorevaluering, vil blive erstattet.

Analysopulationssæt Primære analysopulationssæt vil blive defineret som følger:

• Sikkerhedssæt (SS): Alle patienter, der modtager mindst én dosis af studiebehandlingen.
• Fuld analysessæt (FAS): Alle patienter, der modtager mindst én dosis af studiebehandlingen med målbare læsioner ved baseline baseret på RECIST v1.1 og iRECIST-kriterier.
• Per-protokol-sæt (PPS): En delmængde af forsøgspersoner defineret inden for FAS, inklusive patienter, der har oplevet en PFS-begivenhed eller har mindst en evaluerbar post-baseline tumorevaluering, og eksklusive dem med større protokolafficeringer, der vurderes at have en betydelig indvirkning på studieresultaterne.
• Immunogenicitetsanalysessæt (ADAS): Alle patienter, der modtager mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og har mindst én post-baseline immunogenicitetsvurdering under studiet.
• Evaluerbar populationssæt (EPS): Patienter i FAS, der har mindst en evaluerbar post-baseline tumorevaluering.
• Farmakokinetisk koncentrationssæt (PKCS): Alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst én dosis af studiebehandlingen, har mindst én målebar lægemiddelkoncentration på protokol-specifikerede PK-udtagningstidspunkter og ikke har større protokolafficeringer, der kan påvirke PK-evalueringen betydeligt.

• Farmakokinetisk parametersæt (PKPS): Alle forsøgspersoner, der modtager mindst én dosis af studiebehandlingen og har mindst én gyldig PK-parameter. Hvis en forsøgsperson oplever en begivenhed, der har en betydelig indvirkning på PK-parameterevalueringen, kan forsøgspersonen udelukkes fra PKPS før databaselåsning (DBL) efter diskussion af studieteamet. Begivenheder, der kan have betydelig indvirkning på PK-parameterevalueringen, omfatter generelt:

  1. Manglende opfyldelse af inklusionskriterier og/eller opfyldelse af eksklusionskriterier, hvor undersøgeren vurderer, at dette kan påvirke PK-parameterevalueringens resultater;
  2. En præ-dosis lægemiddelkoncentration før den første administration af studielægemidlet, der ikke er nul og overskrider 5% af Cmax;
  3. Tidlig tilbagetrækning fra studiet uden at gennemføre PK-blodprøveindsamling;
  4. Brug af forbudte samtidige lægemidler, der efter undersøgerens skøn kan påvirke PK-parameterevalueringen.
  5. Andre begivenheder, som undersøgeren anser for at have en betydelig indvirkning på PK-parameterevalueringen.

Før databaselåsning vil de endelige statistiske analysedatasæt blive fælles fastlagt på et datagennemsynsmøde af hovedundersøgeren, sponsor og statistikeren.

Generelle principper Statistiske analyser af sikkerhed, effekt og andre slutpunkter vil blive udført ved hjælp af SAS®-software (version 9.4 eller senere). Mere detaljerede statistiske analysemetoder vil blive beskrevet i den statistiske analyseplan (SAP).

Datasummeringer vil omfatte antal og procentdel af patienter for kategoriske variable og antal patienter, gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum for kontinuerte variable. Variable indsamlet over besøg vil blive opsummeret pr. besøg. Hvor kontinuerte variable indsamles over besøg, vil en inden-for-patient ændring blive beregnet pr. besøg som post-baseline-måling minus baseline-målingen.

Patientdisposition Patientdisposition vil blive tabuleret og vil omfatte antallet af screenede patienter (der har underskrevet informeret samtykke), antallet af patienter i hvert studiepopulationssæt til analyse, antallet af patienter, der afbrød studiebehandlingen og årsagerne til afbrydelse, antallet af patienter, der trak sig fra studiet og årsagerne til tilbagetrækning, og antallet af patienter, der deltog i hvert studiebesøg.

Demografi og baselinekarakteristika, kræft- og medicinsk/kirurgisk historie samt tidligere og samtidige lægemidler. Demografi, baselinekarakteristika (inklusive rygehistorie) og kræft- og medicinsk/kirurgisk historieoplysninger vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Baseline vil blive defineret som den sidste måling opnået før den første dosis af studiebehandlingen, hvis relevant.

Lægemidler vil blive kodet ved hjælp af WHO Drug Dictionary (marts 2019 eller senere). Tidligere lægemidler defineres som dem med en start- og slutdato før den første dosis af studiebehandlingen. Samtidige lægemidler defineres som dem, der startede på eller efter datoen for den første dosis af studiebehandlingen, eller startede før datoen for den første dosis af studiebehandlingen og var igang ved datoen for den første dosis af studiebehandlingen. Opsummeringer vil blive præsenteret efter Anatomical Therapeutic Chemical Level 2-term og foretrukken term.

Effektanalyser Primære og sekundære effektslutpunktsanalyser vil primært være baseret på FAS- og EPS-populationen med tilsvarende analyser også leveret for PPS-populationen. De primære effektslutpunkter omfatter progressionfri overlevelse (PFS) og tid til progression (TTP), som bestemt af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1 og iRECIST-kriterier.

Kaplan-Meier-metoder vil blive anvendt til at beskrive PFS og TTP, inklusive generering af overlevelseskurver og estimering af median overlevelsetid med tilsvarende eksakte 95% konfidensintervaller. Antallet og andelen af patienter, der oplever begivenheder, vil blive beregnet og præsenteret sammen med eksakte 95% konfidensintervaller ved hjælp af Clopper-Pearson-metoden. Håndteringen af censurerede data vil blive defineret i detaljer i SAP.

Sekundære effektslutpunkter omfatter klinisk fordelssats (CBR), objektiv responsrate (ORR), livskvalitetsscore, total overlevelse (OS), responsvarighed og tid til respons. CBR og ORR vil blive analyseret ved hjælp af samme metoder som de primære effektslutpunkter, og antallet og andelen af patienter, sammen med eksakte 95% konfidensintervaller (Clopper-Pearson), vil blive præsenteret i uge 8, 16 og 24 af behandlingen. For livskvalitetsvurderinger (EQ-5D og EORTC QLQ-C30) vil antallet og procentdelen af forsøgspersoner, hvis score er stabil eller forbedret i forhold til baseline i uge 8, 16 og 24, blive opsummeret. Kaplan-Meier-metoder vil også blive anvendt til OS, responsvarighed og tid til respons, inklusive generering af overlevelseskurver og estimering af median overlevelsetid med 95% konfidensintervaller. Håndteringen af censurerede data vil blive specificeret i SAP. Logistisk regression og Cox proportional hazards-regressionsanalyser kan udføres for at udforske potentielle prædiktive faktorer for behandlingsrespons.

Farmakokinetiske analyser:

Farmakokinetiske analyser vil blive udført baseret på PKCS- og PKPS-populationerne. Plasmakoncentrationsdata vil blive listet og opsummeret beskrivende i henhold til protokol-specificerede udtagningstidspunkter, og koncentration-tid-kurver vil blive genereret. For hver PK-evaluerbar forsøgsperson vil koncentrationsværdier ved hvert PK-udtagningstidspunkt blive listet. PK-parametre, der skal analyseres, omfatter maksimalkoncentration (Cmax), tid til maksimalkoncentration (Tmax) og terminal eliminationshalveringstid (T½), blandt andre. Baseret på PKPS-populationen vil PK-parametre blive listet og opsummeret beskrivende i henhold til protokol-definerede udtagningstidspunkter. En populationsfarmakokinetisk model vil blive udviklet ved hjælp af ikke-lineær blandede effekter-modellering (NONMEM), og individuelle PK-parametre vil blive estimeret.

Immunogenicitetsanalyse Immunogenicitetsanalyser vil blive udført baseret på ADAS-populationen. Specifikke IgG-antistof- og neutraliserende antistofdata ved hvert blodudtagningstidspunkt vil blive listet og opsummeret beskrivende. Resultater vil omfatte antallet og procentdelen af forsøgspersoner, der er ADA-positive ved baseline, antallet og procentdelen af forsøgspersoner, der har mindst et ADA-positivt resultat på et hvilket som helst tidspunkt efter første dosering, antallet og procentdelen af forsøgspersoner med behandlingsinduceret ADA-positivitet og antallet og procentdelen af forsøgspersoner med behandlingsforstærket ADA-positivitet.

Sikkerhedsanalyse:

Bivirkninger vil blive klassificeret i henhold til CTCAE v5 eller den seneste version. Behandlingsopståede bivirkninger (TEAEs), behandlingsrelaterede TEAEs, alvorlige TEAEs, TEAE af grad 2 eller højere, TEAEs, der fører til død, TEAEs, der fører til behandlingsafbrydelse, og TEAEs, der fører til dosisændring, vil blive opsummeret efter System Organ Class og Foretrukken Term, inklusive antal begivenheder, antal forsøgspersoner og incidensrater. Kliniske laboratoriedata, vitale tegn, fysisk undersøgelse og ECOG vil blive opsummeret beskrivende, inklusive baselineværdier, post-dosisværdier og ændringer fra baseline. Sikkerhedsanalyse vil blive udført ved hjælp af Sikkerhedssæt-populationen.