再発・難治性濾胞性リンパ腫に対するXNW5004錠剤の臨床研究

適格基準：

1. 年齢 ≥ 18歳；性別制限なし。
2. 研究施設で評価された、野生型EZH2の組織学的に確認された濾胞性リンパ腫（FL）グレード1-3a（WHO 2022分類による古典的FL）。

3. 少なくとも3系統以上の全身療法（市販の抗CD20モノクローナル抗体を用いた適切な治療を少なくとも1系統、新規薬剤（PI3K阻害剤、CD3×CD20二重特異性抗体、BTK阻害剤などに限定されない）を用いた適切な治療を少なくとも1系統を含む）後の再発または難治性疾患：

   適切な抗CD20 mAb治療：少なくとも4サイクルの連続治療、または治療中の疾患進行；この基準を満たさない被験者は、正当な理由（例：不耐容）がある場合のみ含めることができる。

   適切な新規薬剤治療：反応が得られない、治療中の疾患進行、または不耐容による治療中止（不耐容は、添付文書による治療中止基準を満たすものと定義）。

   再発疾患：いずれかの系統の治療で反応を得た後、≥6ヶ月後の再発。

   難治性疾患、以下のいずれかで定義：

   反応持続期間＜6ヶ月、かつ自家造血幹細胞移植（auto-HSCT）の適格でない、または希望しない；少なくとも4サイクルの治療後に反応が得られない；最良反応、または疾患進行による治療中止（サイクル数に関わらず）；auto-HSCT後の再発。

4. 既往の放射線療法は許可；放射線療法単独は全身療法とみなさない。
5. EZH2変異検査に十分な生物学的サンプルの入手可能性。
6. 少なくとも1つの測定可能病変：最長径＞1.5 cmの節病変；最長径＞1.0 cmでFDG-PET陽性の節外病変。
7. 余命 ≥12週間。

8. ECOG performance status 0または1。

   適切な臓器機能：

   血液学的機能：

9. 好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L（骨髄浸潤の場合は≥1.0×10⁹/L）；スクリーニングCBCの1週間以内にG-CSF、または2週間以内に持効型G-CSFなし。

   血小板 ≥90×10⁹/L（骨髄浸潤の場合は≥75×10⁹/L）；スクリーニングCBCの1週間以内に血小板輸血またはTPO受容体作動薬なし。

   ヘモグロビン ≥90 g/L（骨髄浸潤の場合は≥80 g/L）；スクリーニングCBCの1週間以内に赤血球輸血またはEPOなし。

   肝機能：

   総ビリルビン ≤1.5×ULN（ギルバート症候群の場合は≤3×ULN）；ALTおよびAST ≤2.5×ULN；肝浸潤の場合は≤5×ULN；肝および/または骨浸潤の場合はALP ≤5×ULN。

   腎機能：

   血清クレアチニン ≤1.5×ULN、またはCockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分。

   左室駆出率（LVEF） ≥50%。 INR ≤1.5×ULN、またはPTおよびAPTT ≤1.5×ULN。

10. 妊娠可能な女性は、研究開始時に陰性の血清妊娠検査を受け、研究開始から研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月まで、高度に有効な避妊法を使用することに同意すること。

    妊娠不能は以下で定義：

    無月経 ≥12ヶ月で、ホルモン検査と専門家評価による閉経状態の確認；または両側卵巣摘出術、子宮摘出術、または卵管結紮術をスクリーニングの≥6週間前に実施。

    男性被験者は、研究開始から研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月まで、有効な避妊法を使用し、精子提供を控えることに同意すること。

11. 研究特有の手順前に署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセントを取得し、研究訪問およびプロトコルで必要な評価に従う能力。

除外基準：

1. 濾胞性リンパ腫グレード3b、混合組織型、転化の可能性、または記録された組織学的転化。
2. EZH2阻害剤またはEZH1/2阻害剤（tazemetostatを含むがこれに限らない）による既往治療。
3. 試験薬、その有効成分、または賦形剤に対する既知の過敏症。
4. 初回投与の4週間以内または5半減期以内（いずれか短い方）に化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、抗腫瘍漢方薬、または他の抗腫瘍療法を受けた；初回投与の12週間以内にCAR-T療法を受けた；初回投与の3ヶ月以内に自家造血幹細胞移植（auto-HSCT）を受けた。
5. 研究治療開始の28日以内に、中国で未承認の試験的抗時間薬剤を受けた。
6. 研究治療開始の4週間以内に大手術を受けた、または研究期間中に大手術を計画している（穿刺やリンパ節生検などの処置を除く）。
7. 既往の同種造血幹細胞移植または固形臓器移植。
8. 研究薬投与の14日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で＞10 mg/日または同等）または他の免疫抑制剤による全身療法を必要とする疾患。 吸入または局所ステロイド、およびプレドニゾン換算で≤10 mg/日または同等の副腎補充療法は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可。
9. 初回投与の14日以内に、中等度または強力なCYP3A4阻害剤/誘導剤を受けた（詳細は付録4参照）。
10. 投与の28日以内に、生または生弱毒ウイルスワクチンを受けた。 不活化ワクチンは許可。
11. 精神活性物質乱用または薬物依存の既往（研究者が評価した安定した長期治療を伴う不眠症を除く）。
12. 既往の抗腫瘍療法による毒性がNCI-CTCAEバージョン5.0でGrade 1以下に回復していない、研究者が患者の安全性評価に影響しないと判断した毒性（例：脱毛症）を除く。
13. 登録の3年以内に、臨床的治癒の基準を満たさない別の悪性腫瘍の既往、適切に治療され治癒した基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌、乳管上皮内癌、および乳頭状甲状腺癌を除く。
14. リンパ腫による既往または現在の中枢神経系浸潤。
15. リンパ腫による既往または現在の精巣または乳房浸潤。
16. 既往または現在の血球貪食性リンパ組織球症。
17. 骨髄機能に影響を与える可能性のある原発性悪性腫瘍以外の、既往または現在の原発性または続発性血液疾患（免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、再生不良性貧血を含む）。
18. 既往または現在の急性骨髄性白血病（AML）。
19. 既往または現在のTリンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）またはTリンパ芽球性白血病（T-ALL）。
20. 骨髄異形成症候群（MDS）を含むいずれかの骨髄性悪性腫瘍、またはMDSまたは骨髄増殖性腫瘍（MPN）に関連する異常な検査所見の既往。
21. 既往または現在の中枢神経系疾患（てんかん、麻痺、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病などを含むがこれに限らない）（初回投与の≥12ヶ月前に適切な治療を受け安定した脳卒中、または治療を必要としない無症状のラクナ梗塞を除く）。

22. 心機能障害または臨床的に有意な心疾患、以下のいずれかを含む：

    初回投与の12ヶ月以内の急性心筋梗塞；不安定狭心症；うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV、付録5参照）；制御不能な重篤な不整脈、高血圧 ≥150/100 mmHg；Fredericia式で計算した延長QTcF間隔（男性＞450 ms、女性＞470 ms）（付録6参照）；他の主要な心血管疾患の既往（例：弁置換術、冠動脈バイパス術など）。

23. 出血リスクのある、または気管食道瘻、食道胸膜瘻、胃腸穿孔などのリスクのある、隣接する重要臓器、胃腸管、または血管（例：心臓および心膜、気管、食道、大動脈、上大静脈）への腫瘍浸潤。
24. 臨床的に症状のある胸水、腹水、または心嚢液貯留で、反復治療にもかかわらず十分に制御されていない。
25. 説明できない発熱で体温＞38.0°C（腫瘍熱を含む）；初回投与の2週間前までに体温が正常範囲内であること。
26. 全身性の活動性重篤感染：抗真菌療法（静脈内または経口）完了後少なくとも2週間のウォッシュアウト、他の静脈内抗菌療法完了後少なくとも1週間のウォッシュアウト、および経口抗菌療法は初回投与前に中止すること。
27. 登録の1年以内の結核感染の既往、または1年以上前の活動性結核感染の既往で適切な抗結核治療を受けていない。
28. HIV検査陽性または梅毒（Anti-TP）検査陽性（非トレポネーマ検査陰性で、研究者が治癒と判断した梅毒は除外しない）。
29. HBsAg陽性でHBV-DNAが検出下限以上、または抗HBc陽性でHBV-DNAが検出下限以上；HCV抗体陽性でHCV-RNAが検出下限以上。
30. 嚥下不能、または活動性胃腸炎、慢性下痢、既知の憩室症、または胃切除術、胃バンディング、または薬剤吸収に影響を与える他の状態の既往。 潜在的な薬物相互作用がない場合、プロトンポンプ阻害剤治療中の胃食道逆流は許可。
31. フォン・ヴィレブランド病や血友病などの既知の出血性疾患。
32. 妊娠中または授乳中の女性患者。
33. その他の理由で研究を完了できない可能性がある患者、または研究者が登録に不適格と判断する患者。