Étude clinique des comprimés XNW5004 dans le traitement du lymphome folliculaire récidivant et réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans ; aucune restriction de sexe.
2. Lymphome folliculaire (LF) de grade 1-3a confirmé histologiquement (LF classique selon la classification OMS 2022) avec EZH2 de type sauvage, évalué sur le site de l'étude.

3. Maladie en rechute ou réfractaire après au moins 3 lignes antérieures de traitement systémique, incluant au moins une ligne avec un traitement adéquat par un anticorps monoclonal anti-CD20 disponible commercialement et au moins une ligne avec un traitement adéquat par un nouvel agent (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de PI3K, les anticorps bispécifiques CD3×CD20, les inhibiteurs de BTK, etc.) :

   Traitement adéquat par anti-CD20 mAb : au moins 4 cycles de traitement continu ou progression de la maladie pendant le traitement ; les sujets ne répondant pas à ce critère peuvent être inclus uniquement avec une justification valable (par exemple, intolérance).

   Traitement adéquat par nouvel agent : échec à obtenir une réponse, progression de la maladie pendant le traitement, ou arrêt du traitement en raison d'une intolérance (intolérance définie comme répondant aux critères d'arrêt du traitement selon la notice).

   Maladie en rechute : rechute ≥ 6 mois après avoir obtenu une réponse à toute ligne de traitement.

   Maladie réfractaire, définie par l'un des éléments suivants :

   Durée de réponse < 6 mois et inéligible ou refusant une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT) ; Échec à obtenir une réponse après au moins 4 cycles de traitement ; Meilleure réponse ou arrêt du traitement en raison d'une maladie progressive, quel que soit le nombre de cycles ; Rechute après auto-HSCT.

4. La radiothérapie antérieure est autorisée ; la radiothérapie seule n'est pas considérée comme un traitement systémique.
5. Disponibilité d'échantillons biologiques suffisants pour le test de mutation EZH2.
6. Au moins une lésion mesurable : lésion nodale avec le plus grand diamètre > 1,5 cm ; lésion extranodale avec le plus grand diamètre > 1,0 cm et positive à la TEP-FDG.
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

8. État général ECOG 0 ou 1.

   Fonction organique adéquate :

   Fonction hématologique :

9. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L (≥ 1,0×10⁹/L en cas d'atteinte médullaire) ; pas de G-CSF dans la semaine ou de G-CSF à action prolongée dans les 2 semaines avant la NFS de dépistage.

   Plaquettes ≥ 90×10⁹/L (≥ 75×10⁹/L en cas d'atteinte médullaire) ; pas de transfusion de plaquettes ou d'agoniste des récepteurs de la TPO dans la semaine avant la NFS de dépistage.

   Hémoglobine ≥ 90 g/L (≥ 80 g/L en cas d'atteinte médullaire) ; pas de transfusion de globules rouges ou d'EPO dans la semaine avant la NFS de dépistage.

   Fonction hépatique :

   Bilirubine totale ≤ 1,5×ULN (≤ 3×ULN pour le syndrome de Gilbert) ; ALT et AST ≤ 2,5×ULN ; ≤ 5×ULN en cas d'atteinte hépatique ; ALP ≤ 5×ULN en cas d'atteinte hépatique et/ou osseuse.

   Fonction rénale :

   Créatinine sérique ≤ 1,5×ULN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min par l'équation de Cockcroft-Gault.

   Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %. INR ≤ 1,5×ULN, ou TP et TCA ≤ 1,5×ULN.

10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et accepter d'utiliser une contraception hautement efficace du début de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Le non-potentiel de procréation est défini comme :

    Aménorrhée ≥ 12 mois avec confirmation du statut ménopausique par test hormonal et évaluation spécialisée ; OU ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou ligature des trompes ≥ 6 semaines avant le dépistage.

    Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace et s'abstenir de don de sperme du début de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

11. Consentement éclairé écrit daté et signé avant toute procédure spécifique à l'étude, et capacité à se conformer aux visites de l'étude et aux évaluations requises par le protocole.

Critères d'exclusion :

1. Lymphome folliculaire de grade 3b, histologie mixte, potentiel de transformation, ou transformation histologique documentée.
2. Traitement antérieur par un inhibiteur d'EZH2 ou inhibiteur d'EZH1/2 (y compris, mais sans s'y limiter, le tazemetostat).
3. Hypersensibilité connue au produit à l'étude, à ses principes actifs ou à ses excipients.
4. Avoir reçu une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une thérapie ciblée, une médecine traditionnelle chinoise antitumorale ou tout autre traitement antitumoral dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus courte) avant la première dose ; avoir reçu une thérapie CAR-T dans les 12 semaines avant la première dose ; avoir subi une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT) dans les 3 mois avant la première dose.
5. Avoir reçu des agents antitemporels expérimentaux non approuvés en Chine dans les 28 jours avant le début du traitement de l'étude.
6. Avoir subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l'étude, ou planifier une chirurgie majeure pendant la période de l'étude (excluant les procédures telles que la ponction ou la biopsie ganglionnaire).
7. Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou transplantation d'organe solide antérieure.
8. Maladie nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone quotidienne ou équivalent) ou autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours avant l'administration du médicament de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et le traitement de remplacement surrénalien avec ≤ 10 mg de prednisone quotidienne ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
9. Avoir reçu des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 14 jours avant la première dose (voir l'annexe 4 pour les détails).
10. Avoir reçu des vaccins vivants ou vivants atténués dans les 28 jours avant l'administration. Les vaccins inactivés sont autorisés.
11. Antécédents d'abus de substances psychoactives ou de toxicomanie (sauf pour l'insomnie avec un traitement stable et à long terme tel qu'évalué par l'investigateur).
12. Toxicités d'un traitement antitumoral antérieur non résolues à ≤ Grade 1 selon le NCI-CTCAE version 5.0, sauf les toxicités jugées par l'investigateur comme n'affectant pas l'évaluation de la sécurité du patient (par exemple, alopécie).
13. Antécédents d'une autre malignité dans les 3 ans avant l'inclusion qui ne répond pas aux critères de guérison clinique, sauf pour le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde de la peau adéquatement traité et guéri, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome canalaire in situ du sein et le carcinome papillaire de la thyroïde.
14. Atteinte antérieure ou actuelle du système nerveux central par le lymphome.
15. Atteinte antérieure ou actuelle testiculaire ou mammaire par le lymphome.
16. Lymphohistiocytose hémophagocytaire antérieure ou actuelle.
17. Troubles hématologiques primaires ou secondaires antérieurs ou actuels autres que la néoplasie maligne primaire pouvant affecter la fonction médullaire, y compris la thrombopénie immunitaire, l'anémie hémolytique auto-immune et l'anémie aplasique.
18. Leucémie aiguë myéloïde (LAM) antérieure ou actuelle.
19. Lymphome lymphoblastique T (L-LBT) ou leucémie lymphoblastique T (L-LAT) antérieur ou actuel.
20. Antécédents de toute malignité myéloïde, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD), ou résultats de laboratoire anormaux associés au SMD ou aux néoplasmes myéloprolifératifs (NMP).
21. Troubles du système nerveux central antérieurs ou actuels incluant, mais sans s'y limiter : épilepsie, paralysie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique, psychose, etc. (excluant l'AVC avec un traitement adéquat et une maladie stable pendant ≥ 12 mois avant la première dose, ou l'infarctus lacunaire asymptomatique ne nécessitant pas de traitement).

22. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, incluant l'un des éléments suivants :

    Infarctus aigu du myocarde dans les 12 mois avant la première dose ; Angine instable ; Insuffisance cardiaque congestive (Classe III ou IV NYHA, voir annexe 5) ; Arythmie grave non contrôlée, hypertension ≥ 150/100 mmHg ; Intervalle QTcF prolongé (> 450 ms chez les hommes, > 470 ms chez les femmes) calculé par la formule de Fredericia (voir annexe 6) ; Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires majeures (par exemple, remplacement valvulaire, pontage aortocoronarien, etc.).

23. Invasion tumorale d'organes vitaux adjacents, du tractus gastro-intestinal ou des vaisseaux sanguins (par exemple, cœur et péricarde, trachée, œsophage, aorte, veine cave supérieure) avec risque d'hémorragie, ou risque de fistule œsophagotrachéale, fistule œsophagopleurale, perforation gastro-intestinale, etc.
24. Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique cliniquement symptomatique mal contrôlé malgré un traitement répété.
25. Fièvre inexpliquée avec température corporelle > 38,0 °C (y compris la fièvre tumorale) ; la température doit être dans les limites normales pendant les 2 semaines avant la première dose.
26. Infection sévère active systémique : au moins 2 semaines de délai après la fin du traitement antifongique (intraveineux ou oral), au moins 1 semaine de délai après la fin d'un autre traitement antimicrobien intraveineux, et le traitement antimicrobien oral doit être arrêté avant la première dose.
27. Antécédents d'infection tuberculeuse dans l'année avant l'inclusion, ou antécédents d'infection tuberculeuse active il y a plus d'un an sans traitement antituberculeux adéquat.
28. Test VIH positif ou test syphilis (Anti-TP) positif (les patients avec un test non tréponémique négatif et la syphilis jugée guérie par l'investigateur ne sont pas exclus).
29. HBsAg positif avec ADN-VHB au-dessus de la limite inférieure de détection, ou anti-HBc positif avec ADN-VHB au-dessus de la limite inférieure de détection ; anticorps anti-VHC positif avec ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection.
30. Incapacité à avaler, ou inflammation gastro-intestinale active, diarrhée chronique, maladie diverticulaire connue, ou antécédents de gastrectomie, anneau gastrique, ou autres conditions affectant l'absorption du médicament. Le reflux gastro-œsophagien traité par inhibiteur de la pompe à protons est autorisé s'il n'existe pas d'interaction médicamenteuse potentielle.
31. Troubles de la coagulation connus tels que la maladie de von Willebrand ou l'hémophilie.
32. Patientes enceintes ou allaitantes.
33. Patients qui pourraient être incapables de terminer l'étude pour toute autre raison, ou que l'investigateur juge inéligibles à l'inclusion.