Klinisk studie av XNW5004-tabletter i behandlingen av tilbakevendende og refraktær follikulær lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år; ingen kjønnsbegrensning.
2. Histologisk bekreftet follikulært lymfom (FL) grad 1-3a (klassisk FL i henhold til WHO 2022-klassifiseringen) med villtype EZH2, vurdert på studiestedet.

3. Relapset eller refraktær sykdom etter minst 3 tidligere linjer med systemisk behandling, inkludert minst én linje med adekvat behandling med en kommersielt tilgjengelig anti-CD20-monoklonalt antistoff og minst én linje med adekvat behandling med et nytt middel (inkludert, men ikke begrenset til, PI3K-hemmere, CD3×CD20-bispesifikke antistoffer, BTK-hemmere, etc.):

   Adekvat anti-CD20 mAb-behandling: minst 4 sykluser med kontinuerlig behandling eller sykdomsprogresjon under behandling; pasienter som ikke oppfyller dette kriteriet kan kun inkluderes med en gyldig begrunnelse (f.eks. intoleranse).

   Adekvat behandling med nytt middel: manglende respons, sykdomsprogresjon under behandling, eller behandlingsavbrudd på grunn av intoleranse (intoleranse definert som å oppfylle kriteriene for behandlingsavbrudd i henhold til pakningsvedlegget).

   Relapset sykdom: tilbakefall ≥6 måneder etter å ha oppnådd respons på enhver behandlingslinje.

   Refraktær sykdom, definert av noen av følgende:

   Responsvarighet <6 måneder og ikke kvalifisert for eller ikke villig til å gjennomgå autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (auto-HSCT); Manglende respons etter minst 4 behandlingssykluser; Beste respons eller behandlingsavbrudd på grunn av progressiv sykdom, uavhengig av antall sykluser; Tilbakefall etter auto-HSCT.

4. Tidligere stråleterapi er tillatt; stråleterapi alene regnes ikke som systemisk behandling.
5. Tilgjengelighet av tilstrekkelige biologiske prøver for EZH2-mutasjonsanalyse.
6. Minst én målebar lesjon: nodal lesjon med lengste diameter >1,5 cm; ekstranodal lesjon med lengste diameter >1,0 cm og FDG-PET-positiv.
7. Forventet levealder ≥12 uker.

8. ECOG-ytelsestatus 0 eller 1.

   Adekvat organtfunksjon:

   Hematologisk funksjon:

9. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L ved benmargsengasjement); ingen G-CSF innen 1 uke eller langtidsvirkende G-CSF innen 2 uker før screenings-CBC.

   Blodplater ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L ved benmargsengasjement); ingen blodplatetransfusjon eller TPO-reseptoragonist innen 1 uke før screenings-CBC.

   Hemoglobin ≥90 g/L (≥80 g/L ved benmargsengasjement); ingen røde blodcelletransfusjon eller EPO innen 1 uke før screenings-CBC.

   Leverfunksjon:

   Totalt bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN for Gilberts syndrom); ALT og AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN ved leverengasjement; ALP ≤5×ULN ved lever- og/eller beinengasjement.

   Nyrefunksjon:

   Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller estimert kreatininklarering ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.

   Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, eller PT og APTT ≤1,5×ULN.

10. Kvinner med barnepotensial må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon fra studiestart og minst 6 måneder etter siste dose av studiemidlet.

    Ikke-barnepotensial er definert som:

    Amenoré ≥12 måneder med bekreftet menopausestatus ved hormonell testing og spesialistvurdering; ELLER Bilateral ooforektomi, hysterektomi eller tubal ligatur ≥6 uker før screening.

    Mannlige pasienter må samtykke til å bruke effektiv prevensjon og avstå fra sæddonasjon fra studiestart og minst 6 måneder etter siste dose av studiemidlet.

11. Signert og datert skriftlig informert samtykke før studierelaterte prosedyrer, og evne til å følge studiebesøk og protokollkrevde vurderinger.

Eksklusjonskriterier:

1. Follikulært lymfom grad 3b, blandet histologi, potensial for transformasjon, eller dokumentert histologisk transformasjon.
2. Tidligere behandling med en EZH2-hemmer eller EZH1/2-hemmer (inkludert, men ikke begrenset til, tazemetostat).
3. Kjent overfølsomhet for undersøkelsesproduktet, dets aktive ingredienser eller hjelpestoffer.
4. Mottatt kjemoterapi, immunterapi, stråleterapi, målrettet behandling, antikreft tradisjonell kinesisk medisin, eller annen antikreftbehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose; mottatt CAR-T-behandling innen 12 uker før første dose; gjennomgått autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (auto-HSCT) innen 3 måneder før første dose.
5. Mottatt undersøkelsesmidler mot temporale tilstander ikke godkjent i Kina innen 28 dager før start av studiebehandling.
6. Gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før start av studiebehandling, eller planlegger større kirurgi i studieperioden (unntatt prosedyrer som punktering eller lymfeknutebiopsi).
7. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller transplantasjon av fast organ.
8. Sykdom som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg prednison daglig eller ekvivalent) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før administrering av studiemiddel. Inhalerte eller topiske steroider og adrenal erstatningsterapi med ≤ 10 mg prednison daglig eller ekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
9. Mottatt moderate eller sterke CYP3A4-hemmere/indusere innen 14 dager før første dose (se Vedlegg 4 for detaljer).
10. Mottatt levende eller levende-svekket virusvaksiner innen 28 dager før dosering. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
11. Historie med misbruk av psykoaktive stoffer eller narkotikaavhengighet (unntatt søvnløshet med stabil, langvarig behandling etter forskerens vurdering).
12. Toksisteter fra tidligere antikreftbehandling som ikke har bedret seg til ≤ Grad 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0, unntatt toksisteter som forskeren vurderer ikke påvirker pasientsikkerhetsvurderingen (f.eks. hårtap).
13. Historie med annen malignitet innen 3 år før inkludering som ikke oppfyller kriterier for klinisk helbredelse, unntatt tilstrekkelig behandlet og helbredet basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ i brystet, og papillært tyroideakarsinom.
14. Tidligere eller nåværende sentralnervesystemengasjement av lymfom.
15. Tidligere eller nåværende testikkel- eller brystengasjement av lymfom.
16. Tidligere eller nåværende hemofagocytisk lymfohistiocytose.
17. Tidligere eller nåværende primære eller sekundære hematologiske lidelser utenom primær malign neoplasi som kan påvirke benmargsfunksjon, inkludert immun trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi, og aplastisk anemi.
18. Tidligere eller nåværende akutt myeloid leukemi (AML).
19. Tidligere eller nåværende T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-lymfoblastisk leukemi (T-ALL).
20. Historie med enhver myeloid malignitet, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), eller unormale laboratoriefunn assosiert med MDS eller myeloproliferative neoplasi (MPN).
21. Tidligere eller nåværende sentralnervesystemlidelser inkludert, men ikke begrenset til: epilepsi, paralyse, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom, psykose, etc. (unntatt slag med adekvat behandling og stabil sykdom i ≥12 måneder før første dose, eller asymptomatisk lakunær infarkt som ikke krever behandling).

22. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

    Akutt hjerteinfarkt innen 12 måneder før første dose; Ustabil angina pectoris; Kongestiv hjertesvikt (NYHA Klasse III eller IV, se Vedlegg 5); Ukontrollert alvorlig arytmi, hypertensjon ≥ 150/100 mmHg; Forlenget QTcF-intervall (> 450 ms hos menn, > 470 ms hos kvinner) beregnet med Fredericias formel (se Vedlegg 6); Historie med annen større kardiovaskulær sykdom (f.eks. klafferekonstruksjon, koronar bypass, etc.).

23. Tumoringrod i tilstøtende vitale organer, gastrointestinalkanal, eller blodårer (f.eks. hjerte og perikard, trachea, esophagus, aorta, vena cava superior) med risiko for blødning, eller risiko for esofagotracheal fistel, esofagopleural fistel, gastrointestinal perforasjon, etc.
24. Klinisk symptomatisk pleuraeffusjon, ascites, eller perikardial effusjon dårlig kontrollert til tross for gjentatt behandling.
25. Uforklarlig feber med kroppstemperatur > 38,0 °C (inkludert tumorkreftfeber); kroppstemperatur må være innenfor normalt område i 2 uker før første dose.
26. Systemisk aktiv alvorlig infeksjon: minst 2 ukers utvasking etter fullført antimykotisk behandling (intravenøs eller oral), minst 1 ukers utvasking etter fullført annen intravenøs antimikrobiell behandling, og oral antimikrobiell behandling må avsluttes før første dose.
27. Historie med tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før inkludering, eller historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon mer enn 1 år tidligere uten adekvat antituberkuløs behandling.
28. Positiv HIV-test eller positiv syfilis (Anti-TP)-test (pasienter med negativ ikke-treponemal test og syfilis ansett som helbredet av forskeren er ikke ekskludert).
29. Positiv HBsAg med HBV-DNA over nedre deteksjonsgrense, eller anti-HBc positiv med HBV-DNA over nedre deteksjonsgrense; positiv HCV-antistoff med HCV-RNA over nedre deteksjonsgrense.
30. Manglende evne til å svelge, eller aktiv gastrointestinal inflammasjon, kronisk diaré, kjent divertikelsykdom, eller historie med gastrektomi, gastric banding, eller andre tilstander som påvirker legemiddelabsorpsjon. Protonpumpehemmer-behandlet gastroesofageal refluks er tillatt hvis ingen potensiell legemiddelinteraksjon eksisterer.
31. Kjente blødningsforstyrrelser som von Willebrands sykdom eller hemofili.
32. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.
33. Pasienter som av andre grunner kan være ute av stand til å fullføre studien, eller som forskeren anser som uegnet for inkludering.