Клиническое исследование таблеток XNW5004 в лечении рецидивирующей и рефрактерной фолликулярной лимфомы

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет; ограничений по полу нет.
2. Гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома (ФЛ) 1-3a степени (классическая ФЛ по классификации ВОЗ 2022) с диким типом EZH2, оцененная в исследовательском центре.

3. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум 3 предыдущих линий системной терапии, включая как минимум одну линию с адекватным лечением коммерчески доступным анти-CD20 моноклональным антителом и как минимум одну линию с адекватным лечением новым агентом (включая, но не ограничиваясь ингибиторами PI3K, биспецифическими антителами CD3×CD20, ингибиторами BTK и др.):

   Адекватное лечение анти-CD20 mAb: как минимум 4 цикла непрерывной терапии или прогрессирование заболевания во время лечения; субъекты, не соответствующие этому критерию, могут быть включены только при наличии обоснования (например, непереносимость).

   Адекватное лечение новым агентом: отсутствие ответа, прогрессирование заболевания во время лечения или прекращение лечения из-за непереносимости (непереносимость определяется как соответствие критериям прекращения лечения согласно инструкции).

   Рецидивирующее заболевание: рецидив ≥6 месяцев после достижения ответа на любую линию терапии.

   Рефрактерное заболевание, определяемое любым из следующих:

   Продолжительность ответа <6 месяцев и непригодность для или нежелание проходить аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК); Отсутствие ответа после как минимум 4 циклов лечения; Лучший ответ или прекращение лечения из-за прогрессирующего заболевания, независимо от количества циклов; Рецидив после ауто-ТГСК.

4. Предыдущая лучевая терапия разрешена; лучевая терапия сама по себе не считается системной терапией.
5. Наличие достаточного количества биологических образцов для тестирования на мутацию EZH2.
6. Как минимум одно измеримое поражение: узловое поражение с наибольшим диаметром >1,5 см; внеузловое поражение с наибольшим диаметром >1,0 см и положительное по ФДГ-ПЭТ.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

8. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.

   Адекватная функция органов:

   Гематологическая функция:

9. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л (≥1,0×10⁹/л при вовлечении костного мозга); без применения G-CSF в течение 1 недели или длительно действующего G-CSF в течение 2 недель до скринингового ОАК.

   Тромбоциты ≥90×10⁹/л (≥75×10⁹/л при вовлечении костного мозга); без переливания тромбоцитов или агониста рецептора TPO в течение 1 недели до скринингового ОАК.

   Гемоглобин ≥90 г/л (≥80 г/л при вовлечении костного мозга); без переливания эритроцитов или EPO в течение 1 недели до скринингового ОАК.

   Печеночная функция:

   Общий билирубин ≤1,5×ВГН (≤3×ВГН при синдроме Жильбера); АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН; ≤5×ВГН при вовлечении печени; ЩФ ≤5×ВГН при вовлечении печени и/или костей.

   Почечная функция:

   Сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

   Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%. МНО ≤1,5×ВГН, или ПВ и АЧТВ ≤1,5×ВГН.

10. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при включении в исследование и согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию с начала исследования до как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    Недетородный потенциал определяется как:

    Аменорея ≥12 месяцев с подтверждением менопаузального статуса гормональным тестированием и оценкой специалиста; ИЛИ двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия или перевязка маточных труб ≥6 недель до скрининга.

    Мужчины-субъекты должны согласиться использовать эффективную контрацепцию и воздерживаться от донорства спермы с начала исследования до как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

11. Подписанное и датированное письменное информированное согласие до любых специфических для исследования процедур, и способность соблюдать визиты исследования и оценки, требуемые протоколом.

Критерии исключения:

1. Фолликулярная лимфома 3b степени, смешанная гистология, потенциал для трансформации или документированная гистологическая трансформация.
2. Предыдущее лечение ингибитором EZH2 или ингибитором EZH1/2 (включая, но не ограничиваясь таземетостатом).
3. Известная гиперчувствительность к исследуемому продукту, его активным ингредиентам или вспомогательным веществам.
4. Получение химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии, таргетной терапии, противоопухолевой традиционной китайской медицины или другой противоопухолевой терапии в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы; получение CAR-T терапии в течение 12 недель до первой дозы; проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в течение 3 месяцев до первой дозы.
5. Получение исследуемых противоопухолевых агентов, не одобренных в Китае, в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
6. Проведение крупной операции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, или планирование крупной операции в течение периода исследования (исключая процедуры, такие как пункция или биопсия лимфатического узла).
7. Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация твердого органа.
8. Заболевание, требующее системной терапии кортикостероидами (> 10 мг преднизона ежедневно или эквивалент) или другими иммуносупрессивными агентами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. Ингаляционные или топические стероиды и заместительная терапия надпочечников с ≤ 10 мг преднизона ежедневно или эквивалент разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
9. Получение умеренных или сильных ингибиторов/индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы (подробности см. в Приложении 4).
10. Получение живых или живых аттенуированных вирусных вакцин в течение 28 дней до введения дозы. Инактивированные вакцины разрешены.
11. История злоупотребления психоактивными веществами или наркомании (за исключением бессонницы со стабильной длительной терапией по оценке исследователя).
12. Токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, не восстановившиеся до ≤ 1 степени по NCI-CTCAE версии 5.0, за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не влияют на оценку безопасности пациента (например, алопеция).
13. История другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до включения, которое не соответствует критериям клинического излечения, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ молочной железы и папиллярного рака щитовидной железы.
14. Предыдущее или текущее вовлечение центральной нервной системы лимфомой.
15. Предыдущее или текущее вовлечение яичек или молочной железы лимфомой.
16. Предыдущий или текущий гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
17. Предыдущие или текущие первичные или вторичные гематологические расстройства, кроме первичного злокачественного новообразования, которые могут повлиять на функцию костного мозга, включая иммунную тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию и апластическую анемию.
18. Предыдущий или текущий острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
19. Предыдущая или текущая T-лимфобластная лимфома (T-ЛБЛ) или T-лимфобластный лейкоз (T-ОЛЛ).
20. История любого миелоидного злокачественного новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС), или аномальные лабораторные находки, связанные с МДС или миелопролиферативными новообразованиями (МПН).
21. Предыдущие или текущие расстройства центральной нервной системы, включая, но не ограничиваясь: эпилепсию, паралич, инсульт, тяжелую травму мозга, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром, психоз и др. (за исключением инсульта с адекватным лечением и стабильным заболеванием в течение ≥12 месяцев до первой дозы, или бессимптомного лакунарного инфаркта, не требующего лечения).

22. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующих:

    Острый инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до первой дозы; Нестабильная стенокардия; Застойная сердечная недостаточность (III или IV класс по NYHA, см. Приложение 5); Неконтролируемая серьезная аритмия, гипертензия ≥ 150/100 мм рт.ст.; Удлиненный интервал QTcF (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин), рассчитанный по формуле Фредеричи (см. Приложение 6); История других серьезных сердечно-сосудистых заболеваний (например, замена клапана, аортокоронарное шунтирование и др.).

23. Инвазия опухоли в соседние жизненно важные органы, желудочно-кишечный тракт или кровеносные сосуды (например, сердце и перикард, трахея, пищевод, аорта, верхняя полая вена) с риском кровотечения, или риск пищеводно-трахеального свища, пищеводно-плеврального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта и др.
24. Клинически симптоматичный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, плохо контролируемые, несмотря на повторное лечение.
25. Необъяснимая лихорадка с температурой тела > 38,0 °C (включая опухолевую лихорадку); температура тела должна быть в пределах нормы в течение 2 недель до первой дозы.
26. Системная активная тяжелая инфекция: как минимум 2 недели отмывки после завершения противогрибковой терапии (внутривенной или пероральной), как минимум 1 неделя отмывки после завершения другой внутривенной противомикробной терапии, и пероральная противомикробная терапия должна быть прекращена до первой дозы.
27. История туберкулезной инфекции в течение 1 года до включения, или история активной туберкулезной инфекции более 1 года назад без адекватного противотуберкулезного лечения.
28. Положительный тест на ВИЧ или положительный тест на сифилис (Anti-TP) (пациенты с отрицательным нетрепонемным тестом и сифилисом, считающимся излеченным исследователем, не исключаются).
29. Положительный HBsAg с HBV-ДНК выше нижнего предела обнаружения, или положительный anti-HBc с HBV-ДНК выше нижнего предела обнаружения; положительный анти-HCV с HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения.
30. Невозможность глотать, или активное воспаление желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, известное дивертикулярное заболевание, или история гастрэктомии, бандажирования желудка или других состояний, влияющих на всасывание препарата. Гастроэзофагеальный рефлюкс, леченный ингибиторами протонной помпы, разрешен при отсутствии потенциального лекарственного взаимодействия.
31. Известные нарушения свертываемости крови, такие как болезнь фон Виллебранда или гемофилия.
32. Беременные или кормящие грудью женщины-пациенты.
33. Пациенты, которые могут быть неспособны завершить исследование по любой другой причине, или которых исследователь считает непригодными для включения.