Klinisk studie av XNW5004-tabletter vid behandling av återkommande och refraktär follikulär lymfom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år; inget könsrestriktion.
2. Histologiskt bekräftad follikulär lymfom (FL) grad 1-3a (klassisk FL enligt WHO 2022-klassificering) med vildtyp EZH2, bedömd på studiecentret.

3. Återfall eller refraktär sjukdom efter minst 3 tidigare linjer av systemisk terapi, inklusive minst en linje med adekvat behandling med en kommersiellt tillgänglig anti-CD20 monoklonal antikropp och minst en linje med adekvat behandling med ett nytt läkemedel (inklusive men inte begränsat till PI3K-hämmare, CD3×CD20 bispecifika antikroppar, BTK-hämmare etc.):

   Adekvat anti-CD20 mAb-behandling: minst 4 cykler av kontinuerlig terapi eller sjukdomsprogression under behandling; patienter som inte uppfyller detta kriterium kan inkluderas endast med en giltig motivering (t.ex. intolerans).

   Adekvat nytt läkemedelsbehandling: misslyckande att uppnå respons, sjukdomsprogression under behandling, eller behandlingsavbrott på grund av intolerans (intolerans definierad som att uppfylla behandlingsavbrottskriterier enligt produktresumé).

   Återfallssjukdom: återfall ≥6 månader efter att ha uppnått respons till någon linje av terapi.

   Refraktär sjukdom, definierad av något av följande:

   Responsvarighet <6 månader och inte kvalificerad för eller ovillig att genomgå autolog hämatopoetisk stamcellstransplantation (auto-HSCT); Misslyckande att uppnå respons efter minst 4 cykler av behandling; Bästa respons eller behandlingsavbrott på grund av progressiv sjukdom, oavsett antal cykler; Återfall efter auto-HSCT.

4. Tidig strålbehandling är tillåten; strålbehandling ensamt anses inte vara en systemisk terapi.
5. Tillgång till tillräckliga biologiska prover för EZH2-mutationstestning.
6. Minst en mätbar lesion: nodal lesion med längsta diameter >1,5 cm; extranodal lesion med längsta diameter >1,0 cm och FDG-PET-positiv.
7. Livsförväntning ≥12 veckor.

8. ECOG prestandastatus 0 eller 1.

   Adekvat organfunktion:

   Hematologisk funktion:

9. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L om benmärgsinvolvering); ingen G-CSF inom 1 vecka eller långverkande G-CSF inom 2 veckor före screenings-CBC.

   Trombocyter ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L om benmärgsinvolvering); ingen trombocyttransfusion eller TPO-receptoragonist inom 1 vecka före screenings-CBC.

   Hemoglobin ≥90 g/L (≥80 g/L om benmärgsinvolvering); ingen erytrocyttransfusion eller EPO inom 1 vecka före screenings-CBC.

   Leverfunktion:

   Totalt bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN för Gilberts syndrom); ALT och AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN vid leverinvolvering; ALP ≤5×ULN vid lever- och/eller beninvolvering.

   Njurfunktion:

   Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller beräknad kreatininclearance ≥60 mL/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen.

   Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, eller PT och APTT ≤1,5×ULN.

10. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid studiestart och samtycka till att använda hög effektiv preventivmedel från studiestart till minst 6 månader efter sista dos av studieläkemedel.

    Icke-barnafödande potential definieras som:

    Amenorré ≥12 månader med bekräftelse av menopausstatus genom hormonell testning och specialistbedömning; ELLER Bilaterala ovariektomi, hysterektomi, eller tubarligering ≥6 veckor före screening.

    Manliga patienter måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel och avstå från spermdonation från studiestart till minst 6 månader efter sista dos av studieläkemedel.

11. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före några studiespecifika procedurer, och förmåga att följa studiebesök och protokollkrävda bedömningar.

Exklusionskriterier:

1. Follikulär lymfom grad 3b, blandad histologi, potential för transformation, eller dokumenterad histologisk transformation.
2. Tidig behandling med en EZH2-hämmare eller EZH1/2-hämmare (inklusive men inte begränsat till tazemetostat).
3. Känd överkänslighet mot undersökningsprodukten, dess aktiva ingredienser eller hjälpämnen.
4. Mottagen kemoterapi, immunoterapi, strålbehandling, målriktad terapi, antitumör traditionell kinesisk medicin, eller annan antitumörterapi inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före första dosen; mottagen CAR-T-terapi inom 12 veckor före första dosen; genomgick autolog hämatopoetisk stamcellstransplantation (auto-HSCT) inom 3 månader före första dosen.
5. Mottagen undersökningsantitemporala läkemedel inte godkända i Kina inom 28 dagar före start av studiebehandling.
6. Genomgick större kirurgi inom 4 veckor före start av studiebehandling, eller planerar större kirurgi under studieperioden (exklusive procedurer som punktering eller lymfknopsbiopsi).
7. Tidig allogen hämatopoetisk stamcellstransplantation eller solid organtransplantation.
8. Sjukdom som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg prednisolon dagligen eller ekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före studieläkemedelsadministration. Inhiberade eller topiska steroider och binyreersättningsterapi med ≤ 10 mg prednisolon dagligen eller ekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
9. Mottagen måttlig eller stark CYP3A4-hämmare/inducerare inom 14 dagar före första dosen (se Bilaga 4 för detaljer).
10. Mottagen levande eller levande-attenuerade virusvacciner inom 28 dagar före dosering. Inaktiverade vacciner är tillåtna.
11. Historia av psykoaktiv substansmissbruk eller drogberoende (undantag för sömnlöshet med stabil, långvarig terapi bedömd av undersökaren).
12. Toxiciteter från tidigare antitumörterapi inte återhämtade till ≤ Grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0, utom toxiciteter bedömda av undersökaren inte att påverka patientsäkerhetsutvärdering (t.ex. håravfall).
13. Historia av annan malignitet inom 3 år före inkludering som inte uppfyller kriterier för klinisk bot, utom adekvat behandlad och botad basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cervikal cancer in situ, duktal cancer in situ i bröstet, och papillär tyreoidcancer.
14. Tidig eller nuvarande centralnervsystemsinvolvering av lymfom.
15. Tidig eller nuvarande testikulär eller bröstinvolvering av lymfom.
16. Tidig eller nuvarande hemofagocyterande lymfohistiocytos.
17. Tidig eller nuvarande primära eller sekundära hematologiska störningar förutom den primära maligna neoplasi som kan påverka benmärgsfunktion, inklusive immun trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi, och aplastisk anemi.
18. Tidig eller nuvarande akut myeloisk leukemi (AML).
19. Tidig eller nuvarande T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-lymfoblastisk leukemi (T-ALL).
20. Historia av någon myeloid malignitet, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS), eller onormala laboratoriefynd associerade med MDS eller myeloproliferativa neoplasi (MPN).
21. Tidig eller nuvarande centralnervsystemsstörningar inklusive, men inte begränsat till: epilepsi, förlamning, stroke, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom, psykos, etc. (undantag för stroke med adekvat behandling och stabil sjukdom i ≥12 månader före första dosen, eller asymptomatisk lakunär infarkt som inte kräver behandling).

22. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

    Akut hjärtinfarkt inom 12 månader före första dosen; Instabil angina pectoris; Kongestiv hjärtsvikt (NYHA Klass III eller IV, se Bilaga 5); Okontrollerad allvarlig arytmi, hypertoni ≥ 150/100 mmHg; Förlängd QTcF-intervall (> 450 ms hos män, > 470 ms hos kvinnor) beräknad med Fredericias formel (se Bilaga 6); Historia av annan större kardiovaskulär sjukdom (t.ex. klaffbyte, kranskärlsbypass, etc.).

23. Tumörinvasion av intilliggande vitala organ, gastrointestinalkanal, eller blodkärl (t.ex. hjärta och perikardium, trachea, esofagus, aorta, övre hålvenen) med risk för blödning, eller risk för esofagotracheal fistel, esofagopleural fistel, gastrointestinal perforation, etc.
24. Kliniskt symptomatisk pleuravätska, ascites, eller perikardial vätska dåligt kontrollerad trots upprepad behandling.
25. Oförklarad feber med kroppstemperatur > 38,0 °C (inklusive tumörfeber); kroppstemperatur måste vara inom normalt intervall i 2 veckor före första dosen.
26. Systemisk aktiv svår infektion: minst 2 veckors uttvättning efter slutförd antimykotisk terapi (intravenös eller oral), minst 1 veckas uttvättning efter slutförd annan intravenös antimikrobiell terapi, och oral antimikrobiell terapi måste avbrytas före första dosen.
27. Historia av tuberkulosinfektion inom 1 år före inkludering, eller historia av aktiv tuberkulosinfektion mer än 1 år tidigare utan adekvat antituberkulös behandling.
28. Positivt HIV-test eller positivt syfilis (Anti-TP) test (patienter med negativt icke-treponemaltest och syfilis bedömd botad av undersökaren är inte exkluderade).
29. Positiv HBsAg med HBV-DNA över nedre detektionsgränsen, eller anti-HBc positiv med HBV-DNA över nedre detektionsgränsen; positivt HCV-antikropp med HCV-RNA över nedre detektionsgränsen.
30. Oförmåga att svälja, eller aktiv gastrointestinal inflammation, kronisk diarré, känd divertikelsjukdom, eller historia av gastrektomi, gastric banding, eller andra tillstånd som påverkar läkemedelsabsorption. Protonpumpshämmare-behandlad gastroesofageal reflux är tillåten om ingen potentiell läkemedelsinteraktion finns.
31. Kända blödningsstörningar som von Willebrands sjukdom eller hemofili.
32. Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
33. Patienter som av någon annan anledning kanske inte kan slutföra studien, eller som undersökaren bedömer inte kvalificerade för inkludering.