Klinische Studie zu XNW5004-Tabletten bei der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre; keine Geschlechtsbeschränkung.
2. Histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom (FL) Grad 1-3a (klassisches FL gemäß WHO-Klassifikation 2022) mit Wildtyp-EZH2, bewertet am Studienstandort.

3. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 3 vorherigen Systemtherapielinien, einschließlich mindestens einer Linie mit adäquater Behandlung mit einem kommerziell verfügbaren anti-CD20 monoklonalen Antikörper und mindestens einer Linie mit adäquater Behandlung mit einem neuartigen Wirkstoff (einschließlich, aber nicht beschränkt auf PI3K-Inhibitoren, CD3×CD20 bispezifische Antikörper, BTK-Inhibitoren usw.):

   Adäquate anti-CD20 mAb-Behandlung: mindestens 4 Zyklen kontinuierlicher Therapie oder Krankheitsprogression während der Behandlung; Probanden, die dieses Kriterium nicht erfüllen, können nur mit einer gültigen Begründung (z. B. Unverträglichkeit) eingeschlossen werden.

   Adäquate neuartige Wirkstoffbehandlung: Versagen des Ansprechens, Krankheitsprogression während der Behandlung oder Behandlungsabbruch aufgrund von Unverträglichkeit (Unverträglichkeit definiert als Erfüllen der Behandlungsabbruchkriterien gemäß Packungsbeilage).

   Rezidivierende Erkrankung: Rezidiv ≥6 Monate nach Ansprechen auf jede Therapielinie.

   Refraktäre Erkrankung, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

   Ansprechdauer <6 Monate und nicht geeignet oder nicht bereit für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (auto-HSCT); Versagen des Ansprechens nach mindestens 4 Behandlungszyklen; Bestes Ansprechen oder Behandlungsabbruch aufgrund von Progressionserkrankung, unabhängig von der Anzahl der Zyklen; Rezidiv nach auto-HSCT.

4. Vorherige Strahlentherapie ist erlaubt; Strahlentherapie allein gilt nicht als Systemtherapie.
5. Verfügbarkeit ausreichender biologischer Proben für EZH2-Mutationstests.
6. Mindestens eine messbare Läsion: nodale Läsion mit größtem Durchmesser >1,5 cm; extranodale Läsion mit größtem Durchmesser >1,0 cm und FDG-PET-positiv.
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen.

8. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

   Adäquate Organfunktion:

   Hämatologische Funktion:

9. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung); keine G-CSF innerhalb von 1 Woche oder langwirksames G-CSF innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-CBC.

   Thrombozyten ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung); keine Thrombozytentransfusion oder TPO-Rezeptoragonist innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-CBC.

   Hämoglobin ≥90 g/L (≥80 g/L bei Knochenmarkbeteiligung); keine Erythrozytentransfusion oder EPO innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-CBC.

   Hepatische Funktion:

   Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN bei Gilbert-Syndrom); ALT und AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN bei Leberbeteiligung; ALP ≤5×ULN bei Leber- und/oder Knochenbeteiligung.

   Renale Funktion:

   Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung.

   Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, oder PT und APTT ≤1,5×ULN.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Studienbeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, hochwirksame Kontrazeption von Studienbeginn bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verwenden.

    Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als:

    Amenorrhö ≥12 Monate mit Bestätigung des Menopausenstatus durch Hormontests und Facharztbeurteilung; ODER bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder Tubenligatur ≥6 Wochen vor dem Screening.

    Männliche Probanden müssen zustimmen, wirksame Kontrazeption zu verwenden und auf Samenspende von Studienbeginn bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verzichten.

11. Unterzeichnetes und datiertes schriftliches Einverständnis vor allen studienspezifischen Verfahren und Fähigkeit, Studienbesuche und protokollerforderliche Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Follikuläres Lymphom Grad 3b, gemischte Histologie, Transformationspotenzial oder dokumentierte histologische Transformation.
2. Vorherige Behandlung mit einem EZH2-Inhibitor oder EZH1/2-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tazemetostat).
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat, seine Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.
4. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, antitumorale traditionelle chinesische Medizin oder andere antitumorale Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis erhalten; CAR-T-Therapie innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis erhalten; autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (auto-HSCT) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis durchgeführt.
5. Untersuchte antitemporale Wirkstoffe, die in China nicht zugelassen sind, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt oder Planung größerer Operation während des Studienzeitraums (ausgenommen Eingriffe wie Punktion oder Lymphknotenbiopsie).
7. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation.
8. Erkrankung, die systemische Therapie mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatztherapie mit ≤ 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
9. Mäßige oder starke CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhalten (siehe Anhang 4 für Details).
10. Lebende oder lebend-attenuierte Virusimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung erhalten. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.
11. Vorgeschichte von psychotropem Substanzmissbrauch oder Drogenabhängigkeit (außer Schlaflosigkeit mit stabiler Langzeittherapie nach Beurteilung des Prüfarztes).
12. Toxizitäten vorheriger antitumoraler Therapie, die nicht auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 zurückgegangen sind, außer Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Patientensicherheitsbewertung nicht beeinflussen (z. B. Alopezie).
13. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, die nicht die Kriterien für klinische Heilung erfüllt, außer adäquat behandeltem und geheiltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ, duktalen Karzinom in situ der Brust und papillärem Schilddrüsenkarzinom.
14. Frühere oder aktuelle zentrale Nervensystembeteiligung durch Lymphom.
15. Frühere oder aktuelle testikuläre oder Brustbeteiligung durch Lymphom.
16. Frühere oder aktuelle hämophagozytische Lymphohistiozytose.
17. Frühere oder aktuelle primäre oder sekundäre hämatologische Erkrankungen außer dem primären malignen Neoplasma, die die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen können, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmunhämolytischer Anämie und aplastischer Anämie.
18. Frühere oder aktuelle akute myeloische Leukämie (AML).
19. Frühere oder aktuelle T-lymphoblastisches Lymphom (T-LBL) oder T-lymphoblastische Leukämie (T-ALL).
20. Vorgeschichte jeglicher myeloischer Malignität, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS), oder abnormale Laborbefunde im Zusammenhang mit MDS oder myeloproliferativen Neoplasien (MPN).
21. Frühere oder aktuelle zentrale Nervensystemstörungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Epilepsie, Lähmung, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose usw. (ausgenommen Schlaganfall mit adäquater Behandlung und stabiler Erkrankung für ≥12 Monate vor der ersten Dosis oder asymptomatischer lakunärer Infarkt, der keine Behandlung erfordert).

22. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich eines der folgenden:

    Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis; Instabile Angina pectoris; Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV, siehe Anhang 5); Unkontrollierte schwere Arrhythmie, Hypertonie ≥ 150/100 mmHg; Verlängertes QTcF-Intervall (> 450 ms bei Männern, > 470 ms bei Frauen) berechnet nach Fredericia-Formel (siehe Anhang 6); Vorgeschichte anderer schwerer kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Klappenersatz, koronare Bypass-Operation usw.).

23. Tumoreinbruch in benachbarte lebenswichtige Organe, Magen-Darm-Trakt oder Blutgefäße (z. B. Herz und Perikard, Trachea, Speiseröhre, Aorta, Vena cava superior) mit Blutungsrisiko oder Risiko von Ösophagotrachealfistel, Ösophagopleuralfistel, gastrointestinaler Perforation usw.
24. Klinisch symptomatischer Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, trotz wiederholter Behandlung schlecht kontrolliert.
25. Unerklärtes Fieber mit Körpertemperatur > 38,0 °C (einschließlich Tumorfieber); Körpertemperatur muss innerhalb des normalen Bereichs für 2 Wochen vor der ersten Dosis liegen.
26. Systemische aktive schwere Infektion: mindestens 2 Wochen Auswaschzeit nach Abschluss der Antimykotikatherapie (intravenös oder oral), mindestens 1 Woche Auswaschzeit nach Abschluss anderer intravenöser antimikrobieller Therapien, und orale antimikrobielle Therapie muss vor der ersten Dosis abgesetzt werden.
27. Vorgeschichte von Tuberkuloseinfektion innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung oder Vorgeschichte aktiver Tuberkuloseinfektion vor mehr als 1 Jahr ohne adäquate antituberkulöse Behandlung.
28. Positiver HIV-Test oder positiver Syphilis (Anti-TP)-Test (Patienten mit negativem Nicht-Treponemen-Test und Syphilis, die nach Einschätzung des Prüfarztes geheilt sind, werden nicht ausgeschlossen).
29. Positives HBsAg mit HBV-DNA über der Nachweisgrenze oder anti-HBc positiv mit HBV-DNA über der Nachweisgrenze; positives HCV-Antikörper mit HCV-RNA über der Nachweisgrenze.
30. Unfähigkeit zu schlucken oder aktive gastrointestinale Entzündung, chronischer Durchfall, bekannte Divertikelerkrankung oder Vorgeschichte von Magenresektion, Magenband oder anderen Zuständen, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen. Protonenpumpeninhibitor-behandelter gastroösophagealer Reflux ist erlaubt, wenn keine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung besteht.
31. Bekannte Blutgerinnungsstörungen wie von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie.
32. Schwangere oder stillende Patientinnen.
33. Patienten, die aus anderen Gründen möglicherweise nicht in der Lage sind, die Studie abzuschließen, oder die der Prüfarzt für die Einschreibung als ungeeignet erachtet.