Klinische studie van XNW5004-tabletten bij de behandeling van recidiverende en refractaire folliculaire lymfoom

Insluitingscriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar; geen geslachtsbeperking.
2. Histologisch bevestigd folliculair lymfoom (FL) graad 1-3a (klassiek FL volgens WHO 2022-classificatie) met wild-type EZH2, zoals beoordeeld op de studie locatie.

3. Recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 3 eerdere lijnen van systemische therapie, inclusief ten minste één lijn met adequate behandeling met een commercieel beschikbare anti-CD20 monoklonale antistof en ten minste één lijn met adequate behandeling met een nieuw middel (inclusief maar niet beperkt tot PI3K-remmers, CD3×CD20 bispecifieke antilichamen, BTK-remmers, etc.):

   Adequate anti-CD20 mAb-behandeling: ten minste 4 cycli van continue therapie of ziekteprogressie tijdens behandeling; proefpersonen die niet aan dit criterium voldoen, mogen alleen worden geïncludeerd met een geldige rechtvaardiging (bijv. intolerantie).

   Adequate behandeling met nieuw middel: geen respons bereikt, ziekteprogressie tijdens behandeling, of behandeling gestopt vanwege intolerantie (intolerantie gedefinieerd als voldoen aan stopcriteria volgens de bijsluiter).

   Recidiverende ziekte: recidief ≥6 maanden na het bereiken van respons op een therapielijn.

   Refractaire ziekte, gedefinieerd door een van de volgende:

   Responsduur <6 maanden en niet in aanmerking komend voor of niet bereid tot autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (auto-HSCT); Geen respons bereikt na ten minste 4 behandelingen cycli; Beste respons of behandeling gestopt vanwege progressieve ziekte, ongeacht aantal cycli; Recidief na auto-HSCT.

4. Eerdere radiotherapie is toegestaan; radiotherapie alleen wordt niet beschouwd als systemische therapie.
5. Beschikbaarheid van voldoende biologische monsters voor EZH2-mutatietest.
6. Ten minste één meetbare laesie: nodale laesie met langste diameter >1,5 cm; extranodale laesie met langste diameter >1,0 cm en FDG-PET positief.
7. Levensverwachting ≥12 weken.

8. ECOG prestatiestatus 0 of 1.

   Adequate orgaanfunctie:

   Hematologische functie:

9. Absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L bij beenmerginfiltratie); geen G-CSF binnen 1 week of langwerkende G-CSF binnen 2 weken voor screening CBC.

   Bloedplaatjes ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L bij beenmerginfiltratie); geen bloedplaatjestransfusie of TPO-receptoragonist binnen 1 week voor screening CBC.

   Hemoglobine ≥90 g/L (≥80 g/L bij beenmerginfiltratie); geen rode bloedceltransfusie of EPO binnen 1 week voor screening CBC.

   Leverfunctie:

   Totaal bilirubine ≤1,5×ULN (≤3×ULN voor syndroom van Gilbert); ALT en AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN bij leverinvolutie; ALP ≤5×ULN bij lever- en/of botinvolutie.

   Nierfunctie:

   Serumcreatinine ≤1,5×ULN of geschatte creatinineklaring ≥60 mL/min volgens Cockcroft-Gault-vergelijking.

   Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, of PT en APTT ≤1,5×ULN.

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij studie start en akkoord gaan met zeer effectieve anticonceptie vanaf studie start tot ten minste 6 maanden na laatste dosis studie medicijn.

    Niet-vruchtbaar potentieel is gedefinieerd als:

    Amenorroe ≥12 maanden met bevestiging van menopauzale status door hormoontesten en specialistische beoordeling; OF Bilaterale ovariëctomie, hysterectomie, of tubaligatie ≥6 weken voor screening.

    Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie en zich onthouden van sperma donatie vanaf studie start tot ten minste 6 maanden na laatste dosis studie medicijn.

11. Ondertekend en gedateerd schriftelijk geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studie-specifieke procedures, en vermogen om te voldoen aan studie bezoeken en protocol-vereiste beoordelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Folliculair lymfoom graad 3b, gemengde histologie, mogelijkheid voor transformatie, of gedocumenteerde histologische transformatie.
2. Eerdere behandeling met een EZH2-remmer of EZH1/2-remmer (inclusief maar niet beperkt tot tazemetostat).
3. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, de actieve ingrediënten, of hulpstoffen.
4. Chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie, antitumor traditionele Chinese geneeskunde, of andere antitumor therapie ontvangen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) voorafgaand aan de eerste dosis; CAR-T therapie ontvangen binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis; autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (auto-HSCT) ondergaan binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Onderzoeks antitemporale middelen niet goedgekeurd in China ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan start studie behandeling.
6. Grote chirurgie ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan start studie behandeling, of geplande grote chirurgie tijdens de studie periode (exclusief procedures zoals punctie of lymfeklier biopsie).
7. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
8. Ziekte die systemische therapie met corticosteroïden (> 10 mg prednison dagelijks of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan studie medicijn toediening. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijnier vervangingstherapie met ≤ 10 mg prednison dagelijks of equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
9. Matige of sterke CYP3A4-remmers/inducers ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (zie Bijlage 4 voor details).
10. Levende of levend-verzwakte virale vaccins ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan dosering. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
11. Voorgeschiedenis van psychoactieve middelen misbruik of drugsverslaving (behalve voor slapeloosheid met stabiele, langdurige therapie zoals beoordeeld door de onderzoeker).
12. Toxiciteiten van eerdere antitumor therapie niet hersteld tot ≤ Graad 1 per NCI-CTCAE versie 5.0, behalve toxiciteiten geacht door de onderzoeker die patiënt veiligheidsevaluatie niet beïnvloeden (bijv. alopecia).
13. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan inclusie die niet voldoet aan criteria voor klinische genezing, behalve adequaat behandeld en genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ van de borst, en papillair schildkliercarcinoom.
14. Eerder of huidig centraal zenuwstelsel betrokkenheid door lymfoom.
15. Eerder of huidig testiculaire of borst betrokkenheid door lymfoom.
16. Eerder of huidig hemofagocytaire lymfohistiocytose.
17. Eerder of huidig primaire of secundaire hematologische aandoeningen anders dan de primaire maligne neoplasma die beenmergfunctie kunnen beïnvloeden, inclusief immuun trombocytopenie, auto-immuun hemolytische anemie, en aplastische anemie.
18. Eerder of huidig acute myeloïde leukemie (AML).
19. Eerder of huidig T-lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) of T-lymfoblastische leukemie (T-ALL).
20. Voorgeschiedenis van elke myeloïde maligniteit, inclusief myelodysplastisch syndroom (MDS), of abnormale laboratorium bevindingen geassocieerd met MDS of myeloproliferatieve neoplasma's (MPN).
21. Eerder of huidig centraal zenuwstelsel aandoeningen inclusief, maar niet beperkt tot: epilepsie, verlamming, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellum aandoening, organisch hersensyndroom, psychose, etc. (exclusief beroerte met adequate behandeling en stabiele ziekte voor ≥12 maanden voor eerste dosis, of asymptomatische lacunaire infarctie niet vereist behandeling).

22. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, inclusief een van de volgende:

    Acuut myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan eerste dosis; Onstabiele angina pectoris; Congestief hartfalen (NYHA Klasse III of IV, zie Bijlage 5); Ongecontroleerde ernstige aritmie, hypertensie ≥ 150/100 mmHg; Verlengd QTcF interval (> 450 ms bij mannen, > 470 ms bij vrouwen) berekend door Fredericia's formule (zie Bijlage 6); Voorgeschiedenis van andere belangrijke cardiovasculaire ziekte (bijv. klepvervanging, coronaire bypass, etc.).

23. Tumor invasie van aangrenzende vitale organen, maagdarmkanaal, of bloedvaten (bijv. hart en pericard, trachea, slokdarm, aorta, vena cava superior) met risico op bloeding, of risico op esophagotracheale fistel, esophagopleurale fistel, gastro-intestinale perforatie, etc.
24. Klinisch symptomatische pleurale effusie, ascites, of pericardiale effusie slecht gecontroleerd ondanks herhaalde behandeling.
25. Onverklaarde koorts met lichaamstemperatuur > 38,0 °C (inclusief tumor koorts); lichaamstemperatuur moet binnen normaal bereik zijn voor 2 weken voorafgaand aan eerste dosis.
26. Systemische actieve ernstige infectie: ten minste 2 weken uitwasperiode na voltooiing antischimmeltherapie (intraveneus of oraal), ten minste 1 week uitwasperiode na voltooiing andere intraveneuze antimicrobiële therapie, en orale antimicrobiële therapie moet gestopt zijn voorafgaand aan eerste dosis.
27. Voorgeschiedenis van tuberculose infectie binnen 1 jaar voorafgaand aan inclusie, of voorgeschiedenis van actieve tuberculose infectie meer dan 1 jaar vooraf zonder adequate anti-tuberculose behandeling.
28. Positieve HIV-test of positieve syfilis (Anti-TP) test (patiënten met negatieve non-treponemale test en syfilis geacht genezen door de onderzoeker zijn niet uitgesloten).
29. Positieve HBsAg met HBV-DNA boven de onderste detectiegrens, of anti-HBc positief met HBV-DNA boven de onderste detectiegrens; positieve HCV-antistof met HCV-RNA boven de onderste detectiegrens.
30. Onvermogen om te slikken, of actieve gastro-intestinale ontsteking, chronische diarree, bekende diverticulaire ziekte, of voorgeschiedenis van gastrectomie, maagband, of andere aandoeningen die medicijnabsorptie beïnvloeden. Protonpompremmer-behandelde gastro-oesofageale reflux is toegestaan indien geen potentiële geneesmiddelinteractie bestaat.
31. Bekende bloedingsstoornissen zoals ziekte van von Willebrand of hemofilie.
32. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
33. Patiënten die mogelijk het onderzoek niet kunnen voltooien om welke andere reden dan ook, of wie de onderzoeker ongeschikt acht voor inclusie.