Estudo Clínico dos Comprimidos XNW5004 no Tratamento do Linfoma Folicular Recidivante e Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos; sem restrições de género.
2. Linfoma folicular (LF) grau 1-3a confirmado histologicamente (LF clássico segundo a classificação da OMS 2022) com EZH2 de tipo selvagem, avaliado no local do estudo.

3. Doença recidivada ou refratária após pelo menos 3 linhas anteriores de terapia sistémica, incluindo pelo menos uma linha com tratamento adequado com um anticorpo monoclonal anti-CD20 comercialmente disponível e pelo menos uma linha com tratamento adequado com um agente novo (incluindo, mas não se limitando a, inibidores de PI3K, anticorpos biespecíficos CD3×CD20, inibidores de BTK, etc.):

   Tratamento adequado com anti-CD20 mAb: pelo menos 4 ciclos de terapia contínua ou progressão da doença durante o tratamento; sujeitos que não cumpram este critério podem ser incluídos apenas com uma justificação válida (por exemplo, intolerância).

   Tratamento adequado com agente novo: falha em obter resposta, progressão da doença durante o tratamento ou descontinuação do tratamento devido a intolerância (intolerância definida como cumprimento dos critérios de descontinuação do tratamento conforme o folheto informativo).

   Doença recidivada: recidiva ≥6 meses após obter resposta a qualquer linha de terapia.

   Doença refratária, definida por qualquer um dos seguintes:

   Duração da resposta <6 meses e inelegível para ou não disposto a submeter-se a transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (auto-HSCT); Falha em obter resposta após pelo menos 4 ciclos de tratamento; Melhor resposta ou descontinuação do tratamento devido a doença progressiva, independentemente do número de ciclos; Recidiva após auto-HSCT.

4. Radioterapia prévia é permitida; radioterapia isolada não é considerada uma terapia sistémica.
5. Disponibilidade de amostras biológicas suficientes para teste de mutação EZH2.
6. Pelo menos uma lesão mensurável: lesão nodal com diâmetro mais longo >1,5 cm; lesão extranodal com diâmetro mais longo >1,0 cm e FDG-PET positivo.
7. Esperança de vida ≥12 semanas.

8. Estado de desempenho ECOG 0 ou 1.

   Função orgânica adequada:

   Função hematológica:

9. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L se envolvimento da medula óssea); sem G-CSF na semana anterior ou G-CSF de longa ação nas 2 semanas anteriores ao hemograma de rastreio.

   Plaquetas ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L se envolvimento da medula óssea); sem transfusão de plaquetas ou agonista do recetor TPO na semana anterior ao hemograma de rastreio.

   Hemoglobina ≥90 g/L (≥80 g/L se envolvimento da medula óssea); sem transfusão de glóbulos vermelhos ou EPO na semana anterior ao hemograma de rastreio.

   Função hepática:

   Bilirrubina total ≤1,5×ULN (≤3×ULN para síndrome de Gilbert); ALT e AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN com envolvimento hepático; FA ≤5×ULN com envolvimento hepático e/ou ósseo.

   Função renal:

   Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração estimada de creatinina ≥60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault.

   Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, ou TP e TTPA ≤1,5×ULN.

10. Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada do estudo e concordar em usar contraceção altamente eficaz desde o início do estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.

    Potencial não reprodutivo é definido como:

    Amenorreia ≥12 meses com confirmação do estado menopáusico por teste hormonal e avaliação especializada; OU Ooforectomia bilateral, histerectomia ou ligadura tubária ≥6 semanas antes do rastreio.

    Sujeitos masculinos devem concordar em usar contraceção eficaz e abster-se de doação de esperma desde o início do estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.

11. Consentimento informado escrito datado e assinado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, e capacidade de cumprir as visitas do estudo e avaliações exigidas pelo protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Linfoma folicular grau 3b, histologia mista, potencial de transformação ou transformação histológica documentada.
2. Tratamento prévio com um inibidor de EZH2 ou inibidor de EZH1/2 (incluindo, mas não se limitando a, tazemetostat).
3. Hipersensibilidade conhecida ao produto em investigação, seus ingredientes ativos ou excipientes.
4. Recebeu quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia dirigida, medicina tradicional chinesa antitumoral ou outra terapia antitumoral nas 4 semanas ou 5 meias-vidas anteriores (o que for mais curto) à primeira dose; recebeu terapia CAR-T nas 12 semanas anteriores à primeira dose; submeteu-se a transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (auto-HSCT) nos 3 meses anteriores à primeira dose.
5. Recebeu agentes antitumorais experimentais não aprovados na China nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
6. Submeteu-se a cirurgia major nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou planeia cirurgia major durante o período do estudo (excluindo procedimentos como punção ou biópsia de gânglio linfático).
7. Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgão sólido prévio.
8. Doença que requer terapia sistémica com corticosteroides (> 10 mg de prednisona diária ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à administração do medicamento do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e terapia de substituição adrenal com ≤ 10 mg de prednisona diária ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
9. Recebeu inibidores/indutores moderados ou fortes de CYP3A4 nos 14 dias anteriores à primeira dose (ver Apêndice 4 para detalhes).
10. Recebeu vacinas virais vivas ou vivas atenuadas nos 28 dias anteriores à administração. Vacinas inativadas são permitidas.
11. Histórico de abuso de substâncias psicoativas ou dependência de drogas (exceto para insónia com terapia estável e de longo prazo conforme avaliado pelo investigador).
12. Toxicidades de terapia antitumoral prévia não recuperadas para ≤ Grau 1 segundo NCI-CTCAE versão 5.0, exceto para toxicidades consideradas pelo investigador como não afetando a avaliação de segurança do paciente (por exemplo, alopecia).
13. Histórico de outra neoplasia maligna nos 3 anos anteriores à inscrição que não cumpra critérios de cura clínica, exceto para carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratados e curados, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama e carcinoma papilar da tiroide.
14. Envolvimento prévio ou atual do sistema nervoso central pelo linfoma.
15. Envolvimento prévio ou atual testicular ou mamário pelo linfoma.
16. Linfohistiocitose hemofagocítica prévia ou atual.
17. Doenças hematológicas primárias ou secundárias prévias ou atuais, além da neoplasia maligna primária, que possam afetar a função da medula óssea, incluindo trombocitopenia imune, anemia hemolítica autoimune e anemia aplástica.
18. Leucemia mieloide aguda (LMA) prévia ou atual.
19. Linfoma linfoblástico T (L-LBT) ou leucemia linfoblástica T (L-LAT) prévia ou atual.
20. Histórico de qualquer neoplasia mieloide, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD), ou achados laboratoriais anormais associados a SMD ou neoplasias mieloproliferativas (NMP).
21. Doenças do sistema nervoso central prévias ou atuais incluindo, mas não se limitando a: epilepsia, paralisia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral, psicose, etc. (excluindo AVC com tratamento adequado e doença estável por ≥12 meses antes da primeira dose, ou enfarte lacunar assintomático não requerendo tratamento).

22. Função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    Enfarte agudo do miocárdio nos 12 meses anteriores à primeira dose; Angina instável; Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da NYHA, ver Apêndice 5); Arritmia grave não controlada, hipertensão ≥ 150/100 mmHg; Intervalo QTcF prolongado (> 450 ms em homens, > 470 ms em mulheres) calculado pela fórmula de Fredericia (ver Apêndice 6); Histórico de outra doença cardiovascular major (por exemplo, substituição valvular, bypass da artéria coronária, etc.).

23. Invasão tumoral de órgãos vitais adjacentes, trato gastrointestinal ou vasos sanguíneos (por exemplo, coração e pericárdio, traqueia, esófago, aorta, veia cava superior) com risco de hemorragia, ou risco de fístula esofagotraqueal, fístula esofagopleural, perfuração gastrointestinal, etc.
24. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico clinicamente sintomáticos mal controlados apesar de tratamento repetido.
25. Febre inexplicada com temperatura corporal > 38,0 °C (incluindo febre tumoral); a temperatura corporal deve estar dentro da faixa normal nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
26. Infeção grave ativa sistémica: pelo menos 2 semanas de washout após conclusão da terapia antifúngica (intravenosa ou oral), pelo menos 1 semana de washout após conclusão de outra terapia antimicrobiana intravenosa, e terapia antimicrobiana oral deve ser descontinuada antes da primeira dose.
27. Histórico de infeção tuberculosa no ano anterior à inscrição, ou histórico de infeção tuberculosa ativa há mais de 1 ano sem tratamento antituberculoso adequado.
28. Teste VIH positivo ou teste sífilis (Anti-TP) positivo (pacientes com teste não treponémico negativo e sífilis considerada curada pelo investigador não são excluídos).
29. HBsAg positivo com ADN-VHB acima do limite inferior de deteção, ou anti-HBc positivo com ADN-VHB acima do limite inferior de deteção; anticorpo VHC positivo com ARN-VHC acima do limite inferior de deteção.
30. Incapacidade de engolir, ou inflamação gastrointestinal ativa, diarreia crónica, doença diverticular conhecida ou histórico de gastrectomia, banda gástrica ou outras condições afetando a absorção do fármaco. Refluxo gastroesofágico tratado com inibidor da bomba de protões é permitido se não existir interação potencial fármaco-fármaco.
31. Doenças hemorrágicas conhecidas como doença de von Willebrand ou hemofilia.
32. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar.
33. Pacientes que possam ser incapazes de completar o estudo por qualquer outra razão, ou que o investigador considere inelegíveis para inscrição.