Estudio Clínico de los Comprimidos de XNW5004 en el Tratamiento del Linfoma Folicular Recurrente y Refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años; sin restricción de género.
2. Linfoma folicular (LF) grado 1-3a confirmado histológicamente (LF clásico según clasificación OMS 2022) con EZH2 de tipo salvaje, evaluado en el centro del estudio.

3. Enfermedad recidivante o refractaria tras al menos 3 líneas previas de terapia sistémica, incluyendo al menos una línea con tratamiento adecuado utilizando un anticuerpo monoclonal anti-CD20 disponible comercialmente y al menos una línea con tratamiento adecuado utilizando un agente novedoso (incluyendo pero no limitado a inhibidores de PI3K, anticuerpos biespecíficos CD3×CD20, inhibidores de BTK, etc.):

   Tratamiento adecuado con anti-CD20 mAb: al menos 4 ciclos de terapia continua o progresión de la enfermedad durante el tratamiento; los sujetos que no cumplan este criterio podrán incluirse solo con una justificación válida (p. ej., intolerancia).

   Tratamiento adecuado con agente novedoso: fracaso en lograr respuesta, progresión de la enfermedad durante el tratamiento o interrupción del tratamiento por intolerancia (intolerancia definida como cumplir criterios de interrupción del tratamiento según el prospecto).

   Enfermedad recidivante: recidiva ≥6 meses después de lograr respuesta a cualquier línea de terapia.

   Enfermedad refractaria, definida por cualquiera de los siguientes:

   Duración de la respuesta <6 meses e inelegible o no dispuesto a someterse a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-TCMH); Fracaso en lograr respuesta tras al menos 4 ciclos de tratamiento; Mejor respuesta o interrupción del tratamiento debido a enfermedad progresiva, independientemente del número de ciclos; Recidiva tras auto-TCMH.

4. Se permite radioterapia previa; la radioterapia sola no se considera una terapia sistémica.
5. Disponibilidad de muestras biológicas suficientes para pruebas de mutación de EZH2.
6. Al menos una lesión medible: lesión nodal con diámetro mayor >1,5 cm; lesión extranodal con diámetro mayor >1,0 cm y FDG-PET positivo.
7. Expectativa de vida ≥12 semanas.

8. Estado funcional ECOG 0 o 1.

   Función orgánica adecuada:

   Función hematológica:

9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L si hay afectación de médula ósea); sin G-CSF en la semana previa o G-CSF de acción prolongada en las 2 semanas anteriores al hemograma de cribado.

   Plaquetas ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L si hay afectación de médula ósea); sin transfusión de plaquetas o agonista del receptor de TPO en la semana previa al hemograma de cribado.

   Hemoglobina ≥90 g/L (≥80 g/L si hay afectación de médula ósea); sin transfusión de glóbulos rojos o EPO en la semana previa al hemograma de cribado.

   Función hepática:

   Bilirrubina total ≤1,5×LSN (≤3×LSN para síndrome de Gilbert); ALT y AST ≤2,5×LSN; ≤5×LSN con afectación hepática; FA ≤5×LSN con afectación hepática y/o ósea.

   Función renal:

   Creatinina sérica ≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥60 mL/min por ecuación de Cockcroft-Gault.

   Función ventricular izquierda (FEVI) ≥50%. INR ≤1,5×LSN, o TP y TTPA ≤1,5×LSN.

10. Mujeres con potencial de gestación deben tener prueba de embarazo sérica negativa al inicio del estudio y aceptar usar anticoncepción altamente efectiva desde el inicio del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.

    Se define sin potencial de gestación como:

    Amenorrea ≥12 meses con confirmación de estado menopáusico por pruebas hormonales y evaluación especializada; O Ooforectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas ≥6 semanas antes del cribado.

    Los sujetos masculinos deben aceptar usar anticoncepción efectiva y abstenerse de donar esperma desde el inicio del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.

11. Consentimiento informado escrito firmado y fechado previo a cualquier procedimiento específico del estudio, y capacidad para cumplir con las visitas del estudio y evaluaciones requeridas por el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Linfoma folicular grado 3b, histología mixta, potencial de transformación o transformación histológica documentada.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de EZH2 o inhibidor de EZH1/2 (incluyendo pero no limitado a tazemetostat).
3. Hipersensibilidad conocida al producto en investigación, sus ingredientes activos o excipientes.
4. Recibido quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia dirigida, medicina tradicional china antitumoral u otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) previo a la primera dosis; recibido terapia CAR-T dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis; sometido a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-TCMH) dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
5. Recibido agentes antitemporales en investigación no aprobados en China dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
6. Sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o planificación de cirugía mayor durante el período del estudio (excluyendo procedimientos como punción o biopsia de ganglio linfático).
7. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas previo o trasplante de órgano sólido.
8. Enfermedad que requiera terapia sistémica con corticosteroides (> 10 mg de prednisona diarios o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y terapia de reemplazo adrenal con ≤ 10 mg de prednisona diarios o equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
9. Recibido inhibidores/inductores de CYP3A4 moderados o fuertes dentro de los 14 días previos a la primera dosis (ver Apéndice 4 para detalles).
10. Recibido vacunas virales vivas o vivas atenuadas dentro de los 28 días previos a la dosificación. Se permiten vacunas inactivadas.
11. Historial de abuso de sustancias psicoactivas o adicción a drogas (excepto para insomnio con terapia estable y a largo plazo según evaluación del investigador).
12. Toxicidades de terapia antitumoral previa no recuperadas a ≤ Grado 1 según NCI-CTCAE versión 5.0, excepto toxicidades consideradas por el investigador que no afecten la evaluación de seguridad del paciente (p. ej., alopecia).
13. Historial de otra malignidad dentro de los 3 años previos al enrolamiento que no cumple criterios de cura clínica, excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel adecuadamente tratados y curados, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama y carcinoma papilar de tiroides.
14. Afectación previa o actual del sistema nervioso central por linfoma.
15. Afectación previa o actual testicular o mamaria por linfoma.
16. Linfohistiocitosis hemofagocítica previa o actual.
17. Trastornos hematológicos primarios o secundarios previos o actuales distintos de la neoplasia maligna primaria que puedan afectar la función de la médula ósea, incluyendo trombocitopenia inmune, anemia hemolítica autoinmune y anemia aplásica.
18. Leucemia mieloide aguda (LMA) previa o actual.
19. Linfoma linfoblástico T (L-LBT) previo o actual o leucemia linfoblástica T (L-LAT).
20. Historial de cualquier malignidad mieloide, incluyendo síndrome mielodisplásico (SMD), o hallazgos de laboratorio anormales asociados con SMD o neoplasias mieloproliferativas (NMP).
21. Trastornos del sistema nervioso central previos o actuales incluyendo, pero no limitados a: epilepsia, parálisis, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral, psicosis, etc. (excluyendo accidente cerebrovascular con tratamiento adecuado y enfermedad estable por ≥12 meses antes de la primera dosis, o infarto lacunar asintomático que no requiera tratamiento).

22. Función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    Infarto agudo de miocardio dentro de los 12 meses previos a la primera dosis; Angina inestable; Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de NYHA, ver Apéndice 5); Arritmia grave no controlada, hipertensión ≥ 150/100 mmHg; Intervalo QTcF prolongado (> 450 ms en hombres, > 470 ms en mujeres) calculado por fórmula de Fredericia (ver Apéndice 6); Historial de otra enfermedad cardiovascular mayor (p. ej., reemplazo valvular, cirugía de derivación arterial coronaria, etc.).

23. Invasión tumoral de órganos vitales adyacentes, tracto gastrointestinal o vasos sanguíneos (p. ej., corazón y pericardio, tráquea, esófago, aorta, vena cava superior) con riesgo de hemorragia, o riesgo de fístula esofagotraqueal, fístula esofagopleural, perforación gastrointestinal, etc.
24. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente sintomático pobremente controlado a pesar de tratamiento repetido.
25. Fiebre inexplicada con temperatura corporal > 38,0 °C (incluyendo fiebre tumoral); la temperatura corporal debe estar dentro del rango normal durante las 2 semanas previas a la primera dosis.
26. Infección grave activa sistémica: al menos 2 semanas de lavado tras completar terapia antifúngica (intravenosa u oral), al menos 1 semana de lavado tras completar otra terapia antimicrobiana intravenosa, y la terapia antimicrobiana oral debe descontinuarse antes de la primera dosis.
27. Historial de infección tuberculosa dentro del año previo al enrolamiento, o historial de infección tuberculosa activa más de 1 año antes sin tratamiento antituberculoso adecuado.
28. Prueba de VIH positiva o prueba de sífilis (Anti-TP) positiva (no se excluyen pacientes con prueba no treponémica negativa y sífilis considerada curada por el investigador).
29. HBsAg positivo con ADN-VHB por encima del límite inferior de detección, o anti-HBc positivo con ADN-VHB por encima del límite inferior de detección; anticuerpo contra VHC positivo con ARN-VHC por encima del límite inferior de detección.
30. Incapacidad para tragar, o inflamación gastrointestinal activa, diarrea crónica, enfermedad diverticular conocida, o historial de gastrectomía, banda gástrica u otras condiciones que afecten la absorción del fármaco. Se permite reflujo gastroesofágico tratado con inhibidores de la bomba de protones si no existe potencial interacción fármaco-fármaco.
31. Trastornos hemorrágicos conocidos como enfermedad de von Willebrand o hemofilia.
32. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia.
33. Pacientes que puedan ser incapaces de completar el estudio por cualquier otra razón, o que el investigador considere inelegibles para enrolamiento.