Klinická studie tablet XNW5004 v léčbě relabujícího a refrakterního folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let; bez omezení pohlaví.
2. Histologicky potvrzený folikulární lymfom (FL) stupně 1–3a (klasický FL dle klasifikace WHO 2022) s divokým typem EZH2, stanovený v místě studie.

3. Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 3 předchozích liniích systémové terapie, včetně alespoň jedné linie s adekvátní léčbou pomocí komerčně dostupné monoklonální protilátky anti-CD20 a alespoň jedné linie s adekvátní léčbou pomocí nového léčiva (včetně, ale ne omezeno na inhibitory PI3K, bispecifické protilátky CD3×CD20, inhibitory BTK atd.):

   Adekvátní léčba anti-CD20 mAb: alespoň 4 cykly kontinuální terapie nebo progrese onemocnění během léčby; subjekty nesplňující toto kritérium mohou být zařazeny pouze s platným odůvodněním (např. intolerance).

   Adekvátní léčba novým léčivem: selhání dosažení odpovědi, progrese onemocnění během léčby nebo ukončení léčby z důvodu intolerance (intolerance definována jako splnění kritérií pro ukončení léčby dle příbalové informace).

   Recidivující onemocnění: relaps ≥6 měsíců po dosažení odpovědi na kteroukoli linii léčby.

   Refrakterní onemocnění, definované kterýmkoli z následujících:

   Doba trvání odpovědi <6 měsíců a nezpůsobilost nebo neochota podstoupit autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (auto-HSCT); Nedosažení odpovědi po alespoň 4 cyklech léčby; Nejlepší odpověď nebo ukončení léčby z důvodu progresivního onemocnění, bez ohledu na počet cyklů; Relaps po auto-HSCT.

4. Předchozí radioterapie je povolena; samotná radioterapie není považována za systémovou terapii.
5. Dostupnost dostatečného množství biologických vzorků pro testování mutace EZH2.
6. Alespoň jedno měřitelné ložisko: uzlinové ložisko s nejdelším průměrem >1,5 cm; extranodální ložisko s nejdelším průměrem >1,0 cm a FDG-PET pozitivní.
7. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů.

8. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

   Adekvátní funkce orgánů:

   Hematologická funkce:

9. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l (≥1,0×10⁹/l při postižení kostní dřeně); bez G-CSF během 1 týdne nebo dlouhodobě působícího G-CSF během 2 týdnů před screeningovým CBC.

   Trombocyty ≥90×10⁹/l (≥75×10⁹/l při postižení kostní dřeně); bez transfuze trombocytů nebo agonisty receptoru TPO během 1 týdne před screeningovým CBC.

   Hemoglobin ≥90 g/l (≥80 g/l při postižení kostní dřeně); bez transfuze červených krvinek nebo EPO během 1 týdne před screeningovým CBC.

   Jaterní funkce:

   Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN u Gilbertova syndromu); ALT a AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN při postižení jater; ALP ≤5×ULN při postižení jater a/nebo kostí.

   Ledvinová funkce:

   Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥60 ml/min dle Cockcroft-Gaultovy rovnice.

   Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %. INR ≤1,5×ULN, nebo PT a APTT ≤1,5×ULN.

10. Ženy v reprodukčním věku musí mít na začátku studie negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od začátku studie až alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

    Nereprodukční potenciál je definován jako:

    Amenorea ≥12 měsíců s potvrzením menopauzálního stavu hormonálním testováním a odborným posouzením; NEBO bilaterální ooforektomie, hysterektomie nebo tubární ligace ≥6 týdnů před screeningem.

    Mužští subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce a zdržet se darování spermií od začátku studie až alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

11. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli studijně specifickými procedurami a schopnost dodržovat studijní návštěvy a hodnocení vyžadovaná protokolem.

Kritéria pro vyloučení:

1. Folikulární lymfom stupně 3b, smíšená histologie, potenciál pro transformaci nebo dokumentovaná histologická transformace.
2. Předchozí léčba inhibitorem EZH2 nebo inhibitorem EZH1/2 (včetně, ale ne omezeno na tazemetostat).
3. Známá přecitlivělost na zkoumaný přípravek, jeho účinné látky nebo pomocné látky.
4. Přijatá chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, cílená terapie, protinádorová tradiční čínská medicína nebo jiná protinádorová terapie do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou; přijatá terapie CAR-T do 12 týdnů před první dávkou; podstoupená autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (auto-HSCT) do 3 měsíců před první dávkou.
5. Přijatá experimentální protinádorová činidla neschválená v Číně do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Podstoupený větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo plánovaný větší chirurgický zákrok během studijního období (kromě procedur jako punkce nebo biopsie lymfatické uzliny).
7. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace solidního orgánu.
8. Onemocnění vyžadující systémovou terapii kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními látkami do 14 dnů před podáním studijního léku. Inhalační nebo topické steroidy a náhradní terapie nadledvin s ≤ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
9. Přijaté středně silné nebo silné inhibitory/induktory CYP3A4 do 14 dnů před první dávkou (podrobnosti viz Příloha 4).
10. Přijaté živé nebo živé atenuované virové vakcíny do 28 dnů před podáním dávky. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
11. Historie zneužívání psychoaktivních látek nebo drogové závislosti (kromě nespavosti se stabilní dlouhodobou léčbou dle posouzení vyšetřovatele).
12. Toxicity z předchozí protinádorové terapie, které se nevrátily na stupeň ≤ 1 dle NCI-CTCAE verze 5.0, kromě toxicit, které vyšetřovatel považuje za neovlivňující bezpečnostní hodnocení pacienta (např. alopecie).
13. Historie jiného maligního onemocnění do 3 let před zařazením, které nesplňuje kritéria klinického vyléčení, kromě adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ prsu a papilárního karcinomu štítné žlázy.
14. Předchozí nebo současné postižení centrálního nervového systému lymfomem.
15. Předchozí nebo současné postižení varlat nebo prsu lymfomem.
16. Předchozí nebo současná hemofagocytární lymfohistiocytóza.
17. Předchozí nebo současná primární nebo sekundární hematologická onemocnění jiná než primární maligní novotvar, která mohou ovlivnit funkci kostní dřeně, včetně imunitní trombocytopenie, autoimunitní hemolytické anémie a aplastické anémie.
18. Předchozí nebo současná akutní myeloidní leukémie (AML).
19. Předchozí nebo současný T-lymfoblastický lymfom (T-LBL) nebo T-lymfoblastická leukémie (T-ALL).
20. Historie jakéhokoli myeloidního maligního onemocnění, včetně myelodysplastického syndromu (MDS), nebo abnormální laboratorní nálezy spojené s MDS nebo myeloproliferativními novotvary (MPN).
21. Předchozí nebo současná onemocnění centrálního nervového systému včetně, ale ne omezeno na: epilepsie, paralýza, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom, psychóza atd. (kromě cévní mozkové příhody s adekvátní léčbou a stabilním onemocněním po dobu ≥12 měsíců před první dávkou, nebo asymptomatického lakunárního infarktu nevyžadujícího léčbu).

22. Porušená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

    Akutní infarkt myokardu do 12 měsíců před první dávkou; Nestabilní angina pectoris; Městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV, viz Příloha 5); Nekontrolovaná závažná arytmie, hypertenze ≥ 150/100 mmHg; Prodloužený interval QTcF (> 450 ms u mužů, > 470 ms u žen) vypočtený Fredericiovým vzorcem (viz Příloha 6); Historie jiného závažného kardiovaskulárního onemocnění (např. náhrada chlopně, koronární bypass atd.).

23. Nádorová invaze do přilehlých životně důležitých orgánů, gastrointestinálního traktu nebo cév (např. srdce a perikard, průdušnice, jícen, aorta, horní dutá žíla) s rizikem krvácení, nebo riziko ezofagotracheální píštěle, ezofagopleurální píštěle, gastrointestinální perforace atd.
24. Klinicky symptomatický pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek špatně kontrolovaný i přes opakovanou léčbu.
25. Nevysvětlitelná horečka s tělesnou teplotou > 38,0 °C (včetně nádorové horečky); tělesná teplota musí být v normálním rozmezí po dobu 2 týdnů před první dávkou.
26. Systémová aktivní závažná infekce: alespoň 2 týdny washout po dokončení antimykotické terapie (intravenózní nebo perorální), alespoň 1 týden washout po dokončení jiné intravenózní antimikrobiální terapie a perorální antimikrobiální terapie musí být ukončena před první dávkou.
27. Historie infekce tuberkulózy do 1 roku před zařazením, nebo historie aktivní infekce tuberkulózy více než 1 rok před bez adekvátní protituberkulózní léčby.
28. Pozitivní test na HIV nebo pozitivní test na syfilis (Anti-TP) (pacienti s negativním netreponemálním testem a syfilis považovanou vyšetřovatelem za vyléčenou nejsou vyloučeni).
29. Pozitivní HBsAg s HBV-DNA nad dolní mezí detekce, nebo pozitivní anti-HBc s HBV-DNA nad dolní mezí detekce; pozitivní protilátka proti HCV s HCV-RNA nad dolní mezí detekce.
30. Neschopnost polykat, nebo aktivní gastrointestinální zánět, chronický průjem, známé divertikulární onemocnění, nebo historie gastrektomie, žaludeční bandáže nebo jiných stavů ovlivňujících vstřebávání léku. Gastroezofageální reflux léčený inhibitory protonové pumpy je povolen, pokud neexistuje potenciální interakce lék-lék.
31. Známé poruchy srážlivosti krve jako von Willebrandova choroba nebo hemofilie.
32. Gravidní nebo kojící pacientky.
33. Pacienti, kteří nemusí být schopni dokončit studii z jakéhokoli jiného důvodu, nebo které vyšetřovatel považuje za nevhodné k zařazení.