Klinisk undersøgelse af XNW5004-tabletter til behandling af recidiverende og refraktær follikulær lymfom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år; ingen kønsbegrænsning.
2. Histologisk bekræftet follikulært lymfom (FL) grad 1-3a (klassisk FL ifølge WHO 2022-klassifikation) med vildtype EZH2, vurderet på undersøgelsesstedet.

3. Recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 3 tidligere systemiske behandlingslinjer, herunder mindst én linje med adækvat behandling med et kommercielt tilgængeligt anti-CD20 monoklonalt antistof og mindst én linje med adækvat behandling med en ny substans (herunder, men ikke begrænset til, PI3K-hæmmere, CD3×CD20 bispecifikke antistoffer, BTK-hæmmere osv.):

   Adækvat anti-CD20 mAb-behandling: mindst 4 cyklusser af kontinuerlig terapi eller sygdomsprogression under behandling; forsøgspersoner, der ikke opfylder dette kriterium, kan kun inkluderes med en gyldig begrundelse (f.eks. intolerans).

   Adækvat ny substans-behandling: manglende respons, sygdomsprogression under behandling eller behandlingsophør på grund af intolerans (intolerans defineret som opfyldelse af behandlingsophørskriterier ifølge produktresuméet).

   Recidiverende sygdom: recidiv ≥6 måneder efter opnåelse af respons til enhver behandlingslinje.

   Refraktær sygdom, defineret ved en af følgende:

   Responsvarighed <6 måneder og ikke egnet til eller uvillig til at gennemgå autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (auto-HSCT); Manglende respons efter mindst 4 behandlingscyklusser; Bedste respons eller behandlingsophør på grund af progressiv sygdom, uanset antal cyklusser; Recidiv efter auto-HSCT.

4. Tidligere stråleterapi er tilladt; stråleterapi alene betragtes ikke som systemisk terapi.
5. Tilgængelighed af tilstrækkelige biologiske prøver til EZH2-mutationstest.
6. Mindst én målebar læsion: nodal læsion med længste diameter >1,5 cm; ekstranodal læsion med længste diameter >1,0 cm og FDG-PET positiv.
7. Forventet levetid ≥12 uger.

8. ECOG performance status 0 eller 1.

   Adækvat organfunktion:

   Hæmatologisk funktion:

9. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L hvis knoglemarvsengagement); ingen G-CSF inden for 1 uge eller langtidsvirkende G-CSF inden for 2 uger før screenings-CBC.

   Thrombocytter ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L hvis knoglemarvsengagement); ingen thrombocyt-transfusion eller TPO-receptoragonist inden for 1 uge før screenings-CBC.

   Hæmoglobin ≥90 g/L (≥80 g/L hvis knoglemarvsengagement); ingen røde blodcelle-transfusion eller EPO inden for 1 uge før screenings-CBC.

   Hepatisk funktion:

   Total bilirubin ≤1,5×ULN (≤3×ULN for Gilberts syndrom); ALT og AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN ved leverengagement; ALP ≤5×ULN ved lever- og/eller knogleengagement.

   Nyre funktion:

   Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller estimeret kreatinin clearance ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault ligningen.

   Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, eller PT og APTT ≤1,5×ULN.

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest ved studieindgang og acceptere at bruge højeffektiv prævention fra studiestart og mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Ikke-fødedygtig potentiale er defineret som:

    Amenoré ≥12 måneder med bekræftelse af menopausestatus ved hormonprøver og specialistvurdering; ELLER bilateral ovarektomi, hysterektomi eller tubal ligatur ≥6 uger før screening.

    Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention og undlade sæddonation fra studiestart og mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke før nogen studierelaterede procedurer, og evne til at overholde studiebesøg og protokol-krævede vurderinger.

Eksklusionskriterier:

1. Follikulært lymfom grad 3b, blandet histologi, potentiale for transformation eller dokumenteret histologisk transformation.
2. Tidligere behandling med en EZH2-hæmmer eller EZH1/2-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, tazemetostat).
3. Kendt overfølsomhed over for undersøgelsesproduktet, dets aktive ingredienser eller hjælpestoffer.
4. Modtaget kemoterapi, immunterapi, stråleterapi, målrettet terapi, antitumor traditionel kinesisk medicin eller anden antitumor-terapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er kortest) før første dosis; modtaget CAR-T-terapi inden for 12 uger før første dosis; gennemgået autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (auto-HSCT) inden for 3 måneder før første dosis.
5. Modtaget undersøgelsesmæssige antitemporale midler ikke godkendt i Kina inden for 28 dage før start af studiebehandling.
6. Genne mgået større kirurgi inden for 4 uger før start af studiebehandling, eller planlægger større kirurgi i studieperioden (undtagen procedurer som f.eks. punktering eller lymfeknudebiopsi).
7. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organ transplantation.
8. Sygdom, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg prednison dagligt eller ækvivalent) eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før undersøgelseslægemiddeladministration. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsterapi med ≤ 10 mg prednison dagligt eller ækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
9. Modtaget moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere/inducere inden for 14 dage før første dosis (se Appendiks 4 for detaljer).
10. Modtaget levende eller levende-attenuerede virusvacciner inden for 28 dage før dosering. Inaktiverede vacciner er tilladt.
11. Tidligere misbrug af psykoaktive stoffer eller stofafhængighed (undtagen for søvnløshed med stabil, langvarig terapi som vurderet af undersøgeren).
12. Toksiciteter fra tidligere antitumor-terapi ikke genoprettet til ≤ Grad 1 ifølge NCI-CTCAE version 5.0, undtagen toksiciteter, som undersøgeren vurderer ikke påvirker patientsikkerhedsvurderingen (f.eks. hårtab).
13. Tidligere anden malignitet inden for 3 år før indskrivning, der ikke opfylder kriterier for klinisk helbredelse, undtagen adækvat behandlet og helbredt basalcelcarcinom eller planocellulært carcinom i huden, overfladisk blærecancer, cervikal carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ i brystet og papillært thyroideacarcinom.
14. Tidligere eller nuværende central nervesystem-engagement af lymfom.
15. Tidligere eller nuværende testikulært eller brystengagement af lymfom.
16. Tidligere eller nuværende hemofagocytisk lymphohistiocytose.
17. Tidligere eller nuværende primære eller sekundære hæmatologiske lidelser andet end den primære maligne neoplasi, der kan påvirke knoglemarvsfunktion, herunder immun thrombocytopeni, autoimmun hæmolytisk anæmi og aplastisk anæmi.
18. Tidligere eller nuværende akut myeloid leukæmi (AML).
19. Tidligere eller nuværende T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-lymfoblastisk leukæmi (T-ALL).
20. Tidligere enhver myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), eller abnorme laboratoriefund associeret med MDS eller myeloproliferative neoplasi (MPN).
21. Tidligere eller nuværende central nervesystem-lidelser herunder, men ikke begrænset til: epilepsi, lammelse, apopleksi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose osv. (undtagen apopleksi med adækvat behandling og stabil sygdom i ≥12 måneder før første dosis, eller asymptomatisk lakunær infarkt, der ikke kræver behandling).

22. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af følgende:

    Akut myokardieinfarkt inden for 12 måneder før første dosis; Ustabil angina pectoris; Congestivt hjertesvigt (NYHA Klasse III eller IV, se Appendiks 5); Ukontrolleret alvorlig arytmi, hypertension ≥ 150/100 mmHg; Forlænget QTcF-interval (> 450 ms hos mænd, > 470 ms hos kvinder) beregnet ved Fredericias formel (se Appendiks 6); Tidligere anden større kardiovaskulær sygdom (f.eks. klapudskiftning, koronar bypass-kirurgi osv.).

23. Tumorinvasion af tilstødende vitale organer, gastrointestinaltrakten eller blodkar (f.eks. hjerte og pericardium, trachea, esophagus, aorta, vena cava superior) med risiko for blødning, eller risiko for esophagotracheal fistel, esophagopleural fistel, gastrointestinal perforation osv.
24. Klinisk symptomatisk pleural effusion, ascites eller pericardial effusion dårligt kontrolleret trods gentagen behandling.
25. Uforklaret feber med kropstemperatur > 38,0 °C (herunder tumorfeber); kropstemperatur skal være inden for normalområde i 2 uger før første dosis.
26. Systemisk aktiv alvorlig infektion: mindst 2 ugers udvaskning efter afslutning af antimykotisk terapi (intravenøs eller oral), mindst 1 ugers udvaskning efter afslutning af anden intravenøs antimikrobiel terapi, og oral antimikrobiel terapi skal være afbrudt før første dosis.
27. Tidligere tuberkuloseinfektion inden for 1 år før indskrivning, eller tidligere aktiv tuberkuloseinfektion mere end 1 år før uden adækvat anti-tuberkulosebehandling.
28. Positiv HIV-test eller positiv syfilis (Anti-TP) test (patienter med negativ non-treponemal test og syfilis anset for helbredt af undersøgeren er ikke ekskluderet).
29. Positiv HBsAg med HBV-DNA over detektionsgrænsen, eller anti-HBc positiv med HBV-DNA over detektionsgrænsen; positiv HCV-antistof med HCV-RNA over detektionsgrænsen.
30. Uvne til at sluge, eller aktiv gastrointestinal inflammation, kronisk diarré, kendt divertikelsygdom eller tidligere gastrektomi, gastric banding eller andre tilstande, der påvirker lægemiddelabsorption. Protonpumpehæmmer-behandlet gastroøsofageal refluks er tilladt, hvis ingen potentiel lægemiddel-lægemiddelinteraktion eksisterer.
31. Kendte blødningsforstyrrelser som von Willebrands sygdom eller hæmofili.
32. Gravide eller ammende kvindelige patienter.
33. Patienter, der af enhver anden grund muligvis ikke kan gennemføre studiet, eller som undersøgeren vurderer ikke er egnet til indskrivning.