Badanie kliniczne tabletek XNW5004 w leczeniu nawrotowego i opornego chłoniaka pęcherzykowego

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat; bez ograniczeń co do płci.
2. Histologicznie potwierdzony chłoniak grudkowy (FL) stopnia 1-3a (klasyczny FL według klasyfikacji WHO 2022) z dzikim typem EZH2, oceniany w ośrodku badawczym.

3. Choroba nawrotowa lub oporna po co najmniej 3 wcześniejszych liniach leczenia systemowego, w tym co najmniej jednej linii z odpowiednim leczeniem przy użyciu dostępnego komercyjnie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 oraz co najmniej jednej linii z odpowiednim leczeniem przy użyciu nowego leku (w tym, ale nie ograniczając się do inhibitorów PI3K, przeciwciał bispecyficznych CD3×CD20, inhibitorów BTK itp.):

   Odpowiednie leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20: co najmniej 4 cykle ciągłej terapii lub progresja choroby w trakcie leczenia; pacjenci niespełniający tego kryterium mogą zostać włączeni tylko z uzasadnionym powodem (np. nietolerancja).

   Odpowiednie leczenie nowym lekiem: brak odpowiedzi, progresja choroby w trakcie leczenia lub przerwanie leczenia z powodu nietolerancji (nietolerancja zdefiniowana jako spełnienie kryteriów przerwania leczenia zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego).

   Choroba nawrotowa: nawrót ≥6 miesięcy po uzyskaniu odpowiedzi na dowolną linię terapii.

   Choroba oporna, zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

   Czas trwania odpowiedzi <6 miesięcy i brak kwalifikacji lub niechęć do poddania się autologicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych (auto-HSCT); Brak odpowiedzi po co najmniej 4 cyklach leczenia; Najlepsza odpowiedź lub przerwanie leczenia z powodu progresji choroby, niezależnie od liczby cykli; Nawrót po auto-HSCT.

4. Dopuszczalna wcześniejsza radioterapia; radioterapia samodzielnie nie jest uważana za terapię systemową.
5. Dostępność wystarczającej ilości próbek biologicznych do testowania mutacji EZH2.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana: zmiana węzłowa z najdłuższą średnicą >1,5 cm; zmiana pozawęzłowa z najdłuższą średnicą >1,0 cm i dodatnia w FDG-PET.
7. Przewidywana długość życia ≥12 tygodni.

8. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.

   Prawidłowa funkcja narządów:

   Funkcja hematologiczna:

9. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego); brak G-CSF w ciągu 1 tygodnia lub długodziałającego G-CSF w ciągu 2 tygodni przed badaniem CBC.

   Płytki krwi ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego); brak transfuzji płytek krwi lub agonisty receptora TPO w ciągu 1 tygodnia przed badaniem CBC.

   Hemoglobina ≥90 g/L (≥80 g/L w przypadku zajęcia szpiku kostnego); brak transfuzji krwinek czerwonych lub EPO w ciągu 1 tygodnia przed badaniem CBC.

   Funkcja wątroby:

   Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN (≤3×ULN w zespole Gilberta); ALT i AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN przy zajęciu wątroby; ALP ≤5×ULN przy zajęciu wątroby i/lub kości.

   Funkcja nerek:

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×ULN lub szacowany klirens kreatyniny ≥60 mL/min według równania Cockcrofta-Gaulta.

   Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, lub PT i APTT ≤1,5×ULN.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy na początku badania i zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od rozpoczęcia badania do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

    Brak potencjału rozrodczego definiuje się jako:

    Amenorrhea ≥12 miesięcy z potwierdzeniem menopauzy przez badanie hormonalne i ocenę specjalisty; LUB obustronna owariektomia, histerektomia lub podwiązanie jajowodów ≥6 tygodni przed badaniem przesiewowym.

    Pacjenci płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji i powstrzymanie się od oddawania nasienia od rozpoczęcia badania do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

11. Podpisana i datowana pisemna świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania oraz zdolność do przestrzegania wizyt badawczych i wymaganych przez protokół ocen.

Kryteria wykluczenia:

1. Chłoniak grudkowy stopnia 3b, mieszana histologia, potencjał do transformacji lub udokumentowana transformacja histologiczna.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem EZH2 lub inhibitorem EZH1/2 (w tym, ale nie ograniczając się do tazemetostatu).
3. Znana nadwrażliwość na badany produkt, jego substancje czynne lub substancje pomocnicze.
4. Otrzymywanie chemioterapii, immunoterapii, radioterapii, terapii celowanej, przeciwnowotworowej medycyny tradycyjnej chińskiej lub innej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed pierwszą dawką; otrzymywanie terapii CAR-T w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką; poddanie się autologicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych (auto-HSCT) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
5. Otrzymywanie badanych leków przeciwczasowych niezatwierdzonych w Chinach w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
6. Poddanie się poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub planowanie poważnej operacji w trakcie badania (z wyłączeniem procedur takich jak nakłucie lub biopsja węzła chłonnego).
7. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu stałego.
8. Choroba wymagająca systemowej terapii kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnik) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Wdychane lub miejscowe steroidy oraz terapia zastępcza nadnerczy z ≤ 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnikiem są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
9. Otrzymywanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (szczegóły w Załączniku 4).
10. Otrzymywanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek wirusowych w ciągu 28 dni przed podaniem dawki. Dozwolone są szczepionki inaktywowane.
11. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych lub uzależnienia od narkotyków (z wyjątkiem bezsenności ze stabilną, długoterminową terapią ocenianą przez badacza).
12. Toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem toksyczności uznanych przez badacza za nie wpływające na ocenę bezpieczeństwa pacjenta (np. łysienie).
13. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed rejestracją, który nie spełnia kryteriów klinicznego wyleczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ piersi i raka brodawkowatego tarczycy.
14. Wcześniejsze lub obecne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka.
15. Wcześniejsze lub obecne zajęcie jąder lub piersi przez chłoniaka.
16. Wcześniejsza lub obecna hemofagocytarna limfohistiocytoza.
17. Wcześniejsze lub obecne pierwotne lub wtórne zaburzenia hematologiczne inne niż pierwotny nowotwór złośliwy, które mogą wpływać na funkcję szpiku kostnego, w tym małopłytkowość immunologiczna, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i niedokrwistość aplastyczna.
18. Wcześniejsza lub obecna ostra białaczka szpikowa (AML).
19. Wcześniejszy lub obecny chłoniak limfoblastyczny T-komórkowy (T-LBL) lub ostra białaczka limfoblastyczna T-komórkowa (T-ALL).
20. Historia jakiejkolwiek choroby mieloidalnej, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS), lub nieprawidłowych wyników laboratoryjnych związanych z MDS lub nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN).
21. Wcześniejsze lub obecne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym, ale nie ograniczając się do: padaczka, paraliż, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza itp. (z wyjątkiem udaru z odpowiednim leczeniem i stabilną chorobą przez ≥12 miesięcy przed pierwszą dawką, lub bezobjawowego zawału lakunarnego nie wymagającego leczenia).

22. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką; Niestabilna dławica piersiowa; Niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA, patrz Załącznik 5); Niekontrolowana poważna arytmia, nadciśnienie ≥ 150/100 mmHg; Wydłużony odstęp QTcF (> 450 ms u mężczyzn, > 470 ms u kobiet) obliczony według wzoru Fredericii (patrz Załącznik 6); Historia innych poważnych chorób układu sercowo-naczyniowego (np. wymiana zastawki, pomostowanie aortalno-wieńcowe itp.).

23. Inwazja guza na sąsiednie narządy życiowe, przewód pokarmowy lub naczynia krwionośne (np. serce i osierdzie, tchawica, przełyk, aorta, żyła główna górna) z ryzykiem krwotoku, lub ryzyko przetoki przełykowo-tchawiczej, przetoki przełykowo-opłucnowej, perforacji przewodu pokarmowego itp.
24. Klinicznie objawowy wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy słabo kontrolowany pomimo powtarzanego leczenia.
25. Niewyjaśniona gorączka z temperaturą ciała > 38,0 °C (w tym gorączka nowotworowa); temperatura ciała musi mieścić się w normie przez 2 tygodnie przed pierwszą dawką.
26. Aktywna ciężka infekcja systemowa: co najmniej 2 tygodnie przerwy po zakończeniu terapii przeciwgrzybiczej (dożylnej lub doustnej), co najmniej 1 tydzień przerwy po zakończeniu innej dożylnej terapii przeciwdrobnoustrojowej, a doustna terapia przeciwdrobnoustrojowa musi zostać przerwana przed pierwszą dawką.
27. Historia infekcji gruźliczej w ciągu 1 roku przed rejestracją, lub historia aktywnej infekcji gruźliczej ponad 1 rok wcześniej bez odpowiedniego leczenia przeciwgruźliczego.
28. Dodatni test na HIV lub dodatni test na kiłę (Anti-TP) (pacjenci z ujemnym testem nietreponemalnym i kiłą uznaną za wyleczoną przez badacza nie są wykluczeni).
29. Dodatni HBsAg z HBV-DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności, lub dodatni anty-HBc z HBV-DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności; dodatnie przeciwciała anty-HCV z HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności.
30. Niezdolność do połykania, lub aktywny stan zapalny przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, znana choroba uchyłkowa, lub historia gastrektomii, opasania żołądka lub innych schorzeń wpływających na wchłanianie leku. Refluks żołądkowo-przełykowy leczony inhibitorem pompy protonowej jest dozwolony, jeśli nie istnieje potencjalna interakcja lek-lek.
31. Znane zaburzenia krzepnięcia, takie jak choroba von Willebranda lub hemofilia.
32. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
33. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek innego powodu mogą nie być w stanie ukończyć badania, lub których badacz uznaje za niekwalifikujących się do rejestracji.