Studio Clinico delle Compresse XNW5004 nel Trattamento del Linfoma Follicolare Recidivante e Refrattario

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni; nessuna restrizione di genere.
2. Linfoma follicolare (FL) grado 1-3a confermato istologicamente (FL classico secondo la classificazione WHO 2022) con EZH2 wild-type, valutato presso il sito di studio.

3. Malattia recidivata o refrattaria dopo almeno 3 precedenti linee di terapia sistemica, inclusa almeno una linea con trattamento adeguato utilizzando un anticorpo monoclonale anti-CD20 disponibile in commercio e almeno una linea con trattamento adeguato utilizzando un agente innovativo (inclusi ma non limitati a inibitori di PI3K, anticorpi bispecifici CD3×CD20, inibitori di BTK, ecc.):

   Trattamento adeguato con anti-CD20 mAb: almeno 4 cicli di terapia continua o progressione della malattia durante il trattamento; i soggetti che non soddisfano questo criterio possono essere inclusi solo con una giustificazione valida (es. intolleranza).

   Trattamento adeguato con agente innovativo: mancato raggiungimento della risposta, progressione della malattia durante il trattamento o interruzione del trattamento per intolleranza (intolleranza definita come soddisfacimento dei criteri di interruzione del trattamento secondo il foglietto illustrativo).

   Malattia recidivata: recidiva ≥6 mesi dopo aver ottenuto risposta a qualsiasi linea di terapia.

   Malattia refrattaria, definita da uno qualsiasi dei seguenti:

   Durata della risposta <6 mesi e non idoneo o non disposto a sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (auto-HSCT); Mancato raggiungimento della risposta dopo almeno 4 cicli di trattamento; Migliore risposta o interruzione del trattamento a causa di malattia progressiva, indipendentemente dal numero di cicli; Recidiva dopo auto-HSCT.

4. La radioterapia precedente è consentita; la radioterapia da sola non è considerata una terapia sistemica.
5. Disponibilità di campioni biologici sufficienti per il test di mutazione EZH2.
6. Almeno una lesione misurabile: lesione nodulare con diametro maggiore >1,5 cm; lesione extranodale con diametro maggiore >1,0 cm e FDG-PET positiva.
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

8. Stato di performance ECOG 0 o 1.

   Funzione d'organo adeguata:

   Funzione ematologica:

9. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L se coinvolgimento del midollo osseo); nessuna somministrazione di G-CSF entro 1 settimana o G-CSF a lunga durata d'azione entro 2 settimane prima dell'emocromo di screening.

   Piastrine ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L se coinvolgimento del midollo osseo); nessuna trasfusione di piastrine o agonista del recettore TPO entro 1 settimana prima dell'emocromo di screening.

   Emoglobina ≥90 g/L (≥80 g/L se coinvolgimento del midollo osseo); nessuna trasfusione di globuli rossi o EPO entro 1 settimana prima dell'emocromo di screening.

   Funzione epatica:

   Bilirubina totale ≤1,5×ULN (≤3×ULN per sindrome di Gilbert); ALT e AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN con coinvolgimento epatico; ALP ≤5×ULN con coinvolgimento epatico e/o osseo.

   Funzione renale:

   Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina stimata ≥60 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.

   Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, o PT e APTT ≤1,5×ULN.

10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo all'ingresso nello studio e acconsentire a utilizzare una contraccezione altamente efficace dall'inizio dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Il non potenziale riproduttivo è definito come:

    Amenorrea ≥12 mesi con conferma dello stato menopausale mediante test ormonale e valutazione specialistica; OPPURE Ovariectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube ≥6 settimane prima dello screening.

    I soggetti maschi devono acconsentire a utilizzare una contraccezione efficace e astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. Consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio e capacità di aderire alle visite di studio e alle valutazioni richieste dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma follicolare grado 3b, istologia mista, potenziale di trasformazione o trasformazione istologica documentata.
2. Trattamento precedente con un inibitore di EZH2 o inibitore di EZH1/2 (incluso ma non limitato a tazemetostat).
3. Ipersensibilità nota al prodotto in studio, ai suoi principi attivi o agli eccipienti.
4. Ricezione di chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia mirata, medicina tradizionale cinese antitumorale o altra terapia antitumorale entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose; ricezione di terapia CAR-T entro 12 settimane prima della prima dose; sottoposizione a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (auto-HSCT) entro 3 mesi prima della prima dose.
5. Ricezione di agenti antitemporali sperimentali non approvati in Cina entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
6. Sottoposizione a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio o pianificazione di intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio (escluse procedure come puntura o biopsia linfonodale).
7. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche precedente o trapianto di organo solido.
8. Malattia che richiede terapia sistemica con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio. Steroidi inalati o topici e terapia sostitutiva surrenale con ≤ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
9. Ricezione di inibitori/induttori CYP3A4 moderati o forti entro 14 giorni prima della prima dose (vedere Appendice 4 per i dettagli).
10. Ricezione di vaccini virali vivi o vivi attenuati entro 28 giorni prima della dose. I vaccini inattivati sono consentiti.
11. Storia di abuso di sostanze psicoattive o tossicodipendenza (eccetto per insonnia con terapia stabile a lungo termine come valutato dallo sperimentatore).
12. Tossicità da precedente terapia antitumorale non recuperate a ≤ Grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0, eccetto tossicità ritenute dallo sperimentatore non influenti sulla valutazione della sicurezza del paziente (es. alopecia).
13. Storia di un'altra neoplasia maligna entro 3 anni prima dell'arruolamento che non soddisfa i criteri per la guarigione clinica, eccetto carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati e guariti, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella e carcinoma papillare della tiroide.
14. Coinvolgimento precedente o attuale del sistema nervoso centrale da parte del linfoma.
15. Coinvolgimento precedente o attuale testicolare o mammario da parte del linfoma.
16. Linfoistiocitosi emofagocitica precedente o attuale.
17. Disturbi ematologici primari o secondari precedenti o attuali diversi dalla neoplasia maligna primaria che possono influenzare la funzione del midollo osseo, inclusi trombocitopenia immune, anemia emolitica autoimmune e anemia aplastica.
18. Leucemia mieloide acuta (AML) precedente o attuale.
19. Linfoma linfoblastico T (T-LBL) o leucemia linfoblastica T (T-ALL) precedente o attuale.
20. Storia di qualsiasi neoplasia mieloide, inclusa sindrome mielodisplastica (MDS), o risultati di laboratorio anormali associati a MDS o neoplasie mieloproliferative (MPN).
21. Disturbi del sistema nervoso centrale precedenti o attuali inclusi, ma non limitati a: epilessia, paralisi, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale, psicosi, ecc. (escluso ictus con trattamento adeguato e malattia stabile per ≥12 mesi prima della prima dose, o infarto lacunare asintomatico non richiedente trattamento).

22. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una qualsiasi delle seguenti:

    Infarto miocardico acuto entro 12 mesi prima della prima dose; Angina instabile; Insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV, vedere Appendice 5); Aritmia grave non controllata, ipertensione ≥ 150/100 mmHg; Intervallo QTcF prolungato (> 450 ms nei maschi, > 470 ms nelle femmine) calcolato con la formula di Fredericia (vedere Appendice 6); Storia di altre principali malattie cardiovascolari (es. sostituzione valvolare, bypass aorto-coronarico, ecc.).

23. Invasione tumorale di organi vitali adiacenti, tratto gastrointestinale o vasi sanguigni (es. cuore e pericardio, trachea, esofago, aorta, vena cava superiore) con rischio di emorragia, o rischio di fistola esofago-tracheale, fistola esofago-pleurica, perforazione gastrointestinale, ecc.
24. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico clinicamente sintomatici scarsamente controllati nonostante trattamento ripetuto.
25. Febbre inspiegabile con temperatura corporea > 38,0 °C (inclusa febbre tumorale); la temperatura corporea deve essere nell'intervallo normale per 2 settimane prima della prima dose.
26. Infezione grave sistemica attiva: almeno 2 settimane di washout dopo il completamento della terapia antifungina (endovenosa o orale), almeno 1 settimana di washout dopo il completamento di altra terapia antimicrobica endovenosa e la terapia antimicrobica orale deve essere interrotta prima della prima dose.
27. Storia di infezione tubercolare entro 1 anno prima dell'arruolamento, o storia di infezione tubercolare attiva più di 1 anno prima senza adeguato trattamento anti-tubercolare.
28. Test HIV positivo o test sifilide (Anti-TP) positivo (i pazienti con test non treponemico negativo e sifilide ritenuta guarita dallo sperimentatore non sono esclusi).
29. HBsAg positivo con HBV-DNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento, o anti-HBc positivo con HBV-DNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento; anticorpo HCV positivo con HCV-RNA al di sopra del limite inferiore di rilevamento.
30. Incapacità di deglutire, o infiammazione gastrointestinale attiva, diarrea cronica, malattia diverticolare nota, o storia di gastrectomia, bendaggio gastrico o altre condizioni che influenzano l'assorbimento del farmaco. Reflusso gastroesofageo trattato con inibitori di pompa protonica è consentito se non esiste potenziale interazione farmaco-farmaco.
31. Disturbi emorragici noti come malattia di von Willebrand o emofilia.
32. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
33. Pazienti che potrebbero non essere in grado di completare lo studio per qualsiasi altra ragione, o che lo sperimentatore ritiene non idonei all'arruolamento.