Kliininen tutkimus XNW5004-tablettien käytöstä uusiutuvan ja lääkehoidolle vastustuskykyisen follikulaarisen lymfooman hoidossa

Ottamiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta; ei sukupuolirajoituksia.
2. Histologisesti varmistettu follikulaarinen lymfooma (FL) aste 1-3a (klassinen FL WHO 2022 luokituksen mukaan) EZH2-villityypillä, tutkimuspaikassa arvioitu.

3. Tauti on uusiutunut tai refraktori vähintään 3 edellisen systemaattisen hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien vähintään yksi hoitolinja riittävällä hoidolla käyttäen kaupallisesti saatavaa anti-CD20-monoklonaalista vasta-ainetta ja vähintään yksi hoitolinja riittävällä hoidolla käyttäen uutta lääkeainetta (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen PI3K-estäjiin, CD3×CD20-kaksispesifisiin vasta-aineisiin, BTK-estäjiin jne.):

   Riittävä anti-CD20-mAb-hoito: vähintään 4 jatkuvan terapian sykliä tai tautikehitys hoidon aikana; kohteet, jotka eivät täytä tätä kriteeriä, voidaan ottaa mukaan vain pätevällä perusteella (esim. sietokyvyttömyys).

   Riittävä uuden lääkeaineen hoito: vastetta ei saavutettu, tautikehitys hoidon aikana tai hoidon keskeytys sietokyvyttömyyden vuoksi (sietokyvyttömyys määriteltynä pakkausselosteen hoidon keskeytyskriteerien täyttymisenä).

   Uusiutunut tauti: uusiutuminen ≥6 kuukautta minkä tahansa hoitolinjan vastauksen saavuttamisen jälkeen.

   Refraktori tauti, määritelty jollakin seuraavista:

   Vastauksen kesto <6 kuukautta ja ei kelvollinen tai ei halua autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa (auto-HSCT); Vastetta ei saavutettu vähintään 4 hoidonsyklin jälkeen; Paras vastaus tai hoidon keskeytys etenemisen vuoksi, riippumatta syklien määrästä; Uusiutuminen auto-HSCT:n jälkeen.

4. Aikaisempi sädehoito on sallittu; sädehoitoa yksinään ei pidetä systemaattisena hoitona.
5. Riittävien biologisten näytteiden saatavuus EZH2-mutaatiotestaukseen.
6. Vähintään yksi mitattava leesio: solmuleesio, jonka pisin halkaisija >1,5 cm; ekstranodaalinen leesio, jonka pisin halkaisija >1,0 cm ja FDG-PET-positiivinen.
7. Elinajanodote ≥12 viikkoa.

8. ECOG-toimintakykyaste 0 tai 1.

   Riittävä elinjärjestelmän toiminta:

   Hematologinen toiminta:

9. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L, jos luuydinvaurautta); ei G-CSF:ää viikon sisällä tai pitkävaikutteista G-CSF:ää 2 viikon sisällä ennen seulontaa CBC.

   Verihiutaleet ≥90×10⁹/L (≥75×10⁹/L, jos luuydinvaurautta); ei verihiutaleensiirtoa tai TPO-reseptoriagonistia viikon sisällä ennen seulontaa CBC.

   Hemoglobiini ≥90 g/L (≥80 g/L, jos luuydinvaurautta); ei punasolusiirtoa tai EPO:ta viikon sisällä ennen seulontaa CBC.

   Maksan toiminta:

   Kokonaisbilirubiini ≤1,5×ULN (≤3×ULN Gilbertin oireyhtymässä); ALT ja AST ≤2,5×ULN; ≤5×ULN maksan vaurioituneisuudessa; ALP ≤5×ULN maksan ja/tai luun vaurioituneisuudessa.

   Munuaisten toiminta:

   Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistus ≥60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä.

   Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) ≥50%. INR ≤1,5×ULN, tai PT ja APTT ≤1,5×ULN.

10. Lapsenlisäyskuntoiset naiset täytyy olla negatiivinen seerumin raskauskoe tutkimuksen alussa ja suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen alusta vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    Ei-lapsenlisäyskuntoisuus määritellään seuraavasti:

    Amenorréa ≥12 kuukautta menopaussiaseman varmistuksella hormonaalisella testauksella ja erikoislääkärin arvioinnilla; TAI molemminpuolinen ooferektomia, hysterektomia tai munasarjojen sitominen ≥6 viikkoa ennen seulontaa.

    Mieskohteiden täytyy suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä ja pidättäytyä siemennesteen luovuttamisesta tutkimuksen alusta vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

11. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, ja kyky noudattaa tutkimuskäyntejä ja protokollan vaatimia arviointeja.

Poisottokriteerit:

1. Follikulaarinen lymfooma aste 3b, sekahistologia, mahdollisuus transformaatioon tai dokumentoitu histologinen transformaatio.
2. Aikaisempi hoito EZH2-estäjällä tai EZH1/2-estäjällä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen tazemetostatiin).
3. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle, sen vaikuttaville aineosille tai täyteaineille.
4. Saanut kemoterapiaa, immunoterapiaa, sädehoitoa, kohdennettua hoitoa, syöpää hoitavaa perinteistä kiinalaista lääkitystä tai muuta syöpähoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä annosta; saanut CAR-T-hoitoa 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; käynyt läpi autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (auto-HSCT) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Saanut tutkimuksellisia ajanmukaisia lääkeaineita, joita ei ole hyväksytty Kiinassa, 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta.
6. Käynyt läpi suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta, tai suunnittelee suurta leikkausta tutkimusjakson aikana (poislukien toimenpiteet kuten punktointi tai imusolmukebiopsia).
7. Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai kiinteän elimen siirto.
8. Tauti, joka vaatii systemaattista kortikosteroidihoitoa (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) tai muita immunosuppressiivisia lääkeaineita 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Inhaloitu tai paikallinen steroidi ja lisämunuaisen korvaushoito ≤ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava on sallittu, jos ei ole aktiivista autoimmuunitautia.
9. Saanut keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4-estäjiä/indusereita 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (katso liite 4 yksityiskohdista).
10. Saanut eläviä tai eläviä heikennettyjä virusrokotteita 28 päivän sisällä ennen annosta. Inaktivoituja rokotteita on sallittu.
11. Psyykeaineiden väärinkäytön tai huumeriippuvuuden historia (poislukien unettomuus, jossa on vakaa, pitkäaikainen hoito tutkijan arvioimana).
12. Aikaisemman syöpähoidon myrkytykset eivät ole palautuneet ≤ asteeseen 1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan, paitsi myrkytykset, jotka tutkija katsoo eivät vaikuta potilaan turvallisuusarviointiin (esim. kaljuuntuminen).
13. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 3 vuoden sisällä ennen rekrytointia, joka ei täytä kliinisen parantumisen kriteerejä, paitsi riittävästi hoidettu ja parannettu basalisolukarsinooma tai ihon levyepiteelikarsinooma, pinnallinen rakkovesiräpsy, kohdunkaulan in situ -karsinooma, rinnan kanavan in situ -karsinooma ja kilpirauhasen papilläärikarsinooma.
14. Aikaisempi tai nykyinen lymfooman keskushermostovaurio.
15. Aikaisempi tai nykyinen lymfooman kiveksen tai rinnan vaurio.
16. Aikaisempi tai nykyinen hemofagosytoiva lymfohistiosytoosi.
17. Aikaisempi tai nykyinen ensisijainen tai toissijainen hematologinen häiriö pääasiallisen pahanlaatuisen kasvaimen lisäksi, joka voi vaikuttaa luuydintoimintaan, mukaan lukien immuunitrombosytopenia, autoimmuuni hemolyyttinen anemia ja aplastinen anemia.
18. Aikaisempi tai nykyinen akuutti myelooinen leukemia (AML).
19. Aikaisempi tai nykyinen T-lymfoblastinen lymfooma (T-LBL) tai T-lymfoblastinen leukemia (T-ALL).
20. Minkä tahansa myelooisen pahanlaatuisuuden historia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), tai poikkeavat laboratoriotulokset liittyen MDS:ään tai myeloproliferatiivisiin kasvaimiin (MPN).
21. Aikaisempi tai nykyinen keskushermostohäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: epilepsia, halvaus, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivokuoritaudit, orgaaninen aivo-oireyhtymä, psykoottiset häiriöt jne. (poislukien aivohalvaus riittävällä hoidolla ja vakaalla taudilla ≥12 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, tai oireeton lakunaarinen infarkti, joka ei vaadi hoitoa).

22. Heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydäntauti, mukaan lukien jokin seuraavista:

    Akuutti sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; Epävakaa angina pectoris; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA luokka III tai IV, katso liite 5); Hallitsematon vakava rytmihäiriö, verenpaine ≥ 150/100 mmHg; Pitkittynyt QTcF-väli (> 450 ms miehillä, > 470 ms naisilla) laskettuna Frederician kaavalla (katso liite 6); Historia muusta merkittävästä sydän- ja verisuonitaudista (esim. läppäkorvaus, sepelvaltimon ohitusleikkaus jne.).

23. Kasvaimen tunkeutuminen viereisiin elintärkeisiin elimiin, ruoansulatuskanavaan tai verisuoniin (esim. sydän ja sydänpussi, henkitorvi, ruokatorvi, aortta, yläonttolaskimo) verenvuodon riskillä, tai riski ruokatorvi-henkitorvifisteliin, ruokatorvi-keuhkopussifisteliin, ruoansulatuskanavan perforaatioon jne.
24. Kliinisesti oireileva keuhkopussineste, vatsaneste tai sydänpussineste, joka on huonosti hallittu toistuvan hoidon jälkeen.
25. Selittämätön kuume kehonlämpötilalla > 38,0 °C (mukaan lukien kasvainkuume); kehonlämpötilan täytyy olla normaalialueella 2 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta.
26. Systemaattinen aktiivinen vakava infektio: vähintään 2 viikon huuhtoutumisaika sienilääkehoidon (laskimonsisäinen tai suun kautta) päättymisen jälkeen, vähintään 1 viikon huuhtoutumisaika muun laskimonsisäisen antimikrobisen hoidon päättymisen jälkeen, ja suun kautta annettava antimikrobinen hoito täytyy lopettaa ennen ensimmäistä annosta.
27. Tuberkuloosi-infektion historia 1 vuoden sisällä ennen rekrytointia, tai aktiivisen tuberkuloosi-infektion historia yli 1 vuotta aikaisemmin ilman riittävää tuberkuloosihoidon hoitoa.
28. Positiivinen HIV-testi tai positiivinen kuppa (Anti-TP) testi (potilaat, joilla on negatiivinen ei-treponema-testi ja kuppa, jonka tutkija katsoo parantuneeksi, eivät ole poissuljettuja).
29. Positiivinen HBsAg HBV-DNA:lla havaitsemisen alarajaa ylemmällä, tai positiivinen anti-HBc HBV-DNA:lla havaitsemisen alarajaa ylemmällä; positiivinen HCV-vasta-aine HCV-RNA:lla havaitsemisen alarajaa ylemmällä.
30. Kyvyttömyys niellyä, tai aktiivinen ruoansulatuskanavan tulehdus, krooninen ripuli, tunnettu divertikkulitaudin tai historia mahaleikkauksesta, mahalaukun sidonnasta tai muista tiloista, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen. Protonipumpun estäjällä hoidettu ruokatorven takaisinvirtaus on sallittu, jos ei ole mahdollista lääke-lääke-vuorovaikutusta.
31. Tunnettu verenvuotohäiriö, kuten von Willebrandin tauti tai hemofilia.
32. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.
33. Potilaat, jotka eivät ehkä pysty suorittamaan tutkimusta loppuun mistä tahansa muusta syystä, tai jotka tutkija katsoo kelpaamattomiksi rekrytointiin.