인간 ADA 유전자를 인코딩하는 Elongation Factor 1 Alpha Shortened(EFS) 렌티바이러스 벡터를 사용하여 체외에서 형질도입된 자가 CD34+ 조혈 줄기 세포
2022년 8월 1일 업데이트: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles
아데노신 데아미나아제 결핍(ADA-SCID)으로 인한 중증 복합 면역결핍에 대한 EFS-ADA 렌티바이러스 벡터에 의한 정상 인간 ADA 상보적 DNA(cDNA) 추가 후 골수 CD34+ 줄기/전구 세포의 자가 이식
이 연구의 목적은 EFS-ADA 렌티바이러스 벡터에 의한 인간 ADA cDNA 전달 후 ADA 결핍 SCID 유아 및 어린이의 골수(BM)에서 조혈 줄기 세포(CD34+ 세포)의 자가 이식의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. .
혈액 세포의 유전자 전달 수준과 면역 기능은 종점으로 측정됩니다.
연구 개요
상태
상태
완전한
정황
정황
개입 / 치료
개입 / 치료
상세 설명
이 연구는 골수 이식을 위한 의학적으로 적격한 인간 백혈구 항원(HLA) 동일 형제 기증자가 없는 ADA 결핍 SCID 진단을 받은 영유아 20명을 대상으로 합니다.
인간 ADA cDNA가 포함된 EFS-ADA 렌티바이러스 벡터는 이러한 피험자의 골수에서 자가 CD34+ 세포를 형질도입하는 데 사용될 것입니다.
피험자는 유전자 변형 세포를 재주입하기 전에 4mg/kg의 부설판을 받게 됩니다.
안전은 기본 끝점입니다.
후속 단계에서 연구자들은 세포가 페가데마제 소(PEG-ADA) 효소 대체 요법(ERT) 없이 수정된 ADA 유전자를 포함하고 발현하는 성숙한 세포를 생착하고 생산할 수 있는지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다. 이식 후 +30일에 보류.
면역 재구성 수준을 평가하기 위한 효능 연구는 연구의 1년차 및 2년차에 수행될 것입니다.
연구 유형
연구 유형
중재적
등록 (실제)
등록
46
단계
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90095
- Mattel Children's Hospital, UCLA
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- Mark O. Hatfield Clinical Research Center, NIH
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
1개월 (어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
-A 기준으로 ADA 결핍 SCID 진단을 받은 생후 1.0개월 이상의 어린이. 적혈구, 백혈구, 피부 섬유아세포 또는 배양 태아 세포에서 ADA 효소 활성이 기준 실험실 또는 질병을 유발하는 것으로 알려진 확인된 ADA 유전자 돌연변이(들) 및
B. 다음에 근거한 중증 복합 면역결핍의 증거:
- ADA 결핍이 있는 1차 친족의 가족력 및 중증 면역결핍의 임상 및 검사실 증거, 또는
면역 회복 요법을 시행하기 전에 대상체에서 심각한 면역학적 결핍의 증거가 있는 경우
- 림프구 감소증(절대 림프구 수 <400 cells/mcL) 또는 T 세포의 부재 또는 낮은 수(절대 CD3+ 수 <300 cells/mcL) 또는
피토헤마글루티닌에 대한 T 림프구 배아형성 반응이 심각하게 감소함(진단 실험실의 정상 대조군 하한치의 <10%, 당일 정상 대조군의 반응의 <10% 또는 자극 지수 <10)
- 일치하는 형제 동종 골수 이식에 부적격: 동종이계 골수 기증자 역할을 할 수 있는 정상적인 면역 기능을 가진 의학적으로 적격한 HLA-동일 형제가 없음
- Institutional Review Board (IRB) (UCLA Office of Human Research Protection Program 및 National Human Genome Research Institute (NHGRI) IRB의 지침에 따라 서면 동의서 서명
제외 기준:
- 연령 ≤ 1.0개월 아래에 설명된 적절한 장기 기능은 이 시험에 들어간 후 60일 이내에 관찰되어야 합니다.
혈액학
- 빈혈(2세 미만에서 헤모글로빈 < 10.5g/dl, 또는 2세 초과에서 < 11.5g/dl).
- 호중구 감소증(절대 과립구 수 <500/mm3.
- 혈소판 감소증(혈소판 수 < 150,000/mm3, 모든 연령).
- 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) > 정상 상한치의 2배 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) > 정상 상한치의 2.33배(약으로 조절되는 교정 가능한 결핍이 있는 환자는 제외되지 않음).
- 말초 혈액, 골수 또는 양수(있는 경우)의 세포유전학적 이상.
- 세포 환원 조건화를 사용한 이전 동종이계 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)
전염성
ㅏ. 골수 채취 전 90일 이내에 DNA 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의한 HIV-1, B형 간염, C형 간염 또는 파보바이러스 B19 감염의 증거. 다른 감염이 있는 경우 통제해야 합니다(예: 안정적이거나 감소하는 바이러스 부하) 스크리닝 시
폐
- 맥박 산소 측정법에 의한 휴식 O2 포화도 < 95% 실내 공기.
- 활동성 또는 진행성 폐 질환을 나타내는 흉부 엑스레이.
심장병 환자
- 심장 병리를 나타내는 비정상적인 심전도(EKG).
- 임상 증상이 있는 교정되지 않은 선천성 심장 기형.
- 울혈성 심부전, 청색증, 저혈압의 임상적 증거를 포함한 활동성 심장 질환.
- 심초음파에서 좌심실 박출률 < 40%로 입증되는 불량한 심장 기능.
신경학
- 검사상 유의미한 신경학적 이상.
- 조절되지 않는 발작 장애.
신장
- 신부전: 혈청 크레아티닌 >= 1.2 mg/dl, 또는 >= 3+ 단백뇨.
- AIDS 독성 척도 분류에 따라 등급 III 또는 IV의 비정상 혈청 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인산염.
간/GI:
- 혈청 트랜스아미나제 > 정상 상한치(ULN)의 5배.
- 혈청 빌리루빈 > ULN의 2배.
- 혈청 포도당 > ULN의 1.5배.
- 다루기 힘든 심한 설사.
종양학
- 융기성 피부섬유육종(DFSP) 이외의 활동성 악성 질환의 증거
- 유전자 교정 세포 주입 후 5년 이내에 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상되는 DFSP의 증거
- 유전적으로 수정된 세포 주입 후 5년 이내에 생명을 제한할 것으로 예상되는 DFSP의 증거
- Busulfan에 대한 알려진 민감도
일반적인
- 예상 생존 < 6개월.
- 임신한.
- 주요 선천성 기형.
- 임상 현장의 기준에 따라 자가 조혈 모세포 이식에 적합하지 않습니다.
- 주요 조사자 및/또는 공동 조사자의 의견에 따라 골수 채취, 부술판 투여, 형질도입 세포 주입을 금기시하거나 환자 또는 환자의 부모/주 간병인이 프로토콜을 따를 수 없음을 나타내는 기타 조건.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
팔의 수
1
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료개입 / 치료 |
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실험적: 유전자 치료
자가 EFS-ADA 렌티바이러스(LV) CD34+ 세포의 주입
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자가 EFS-ADA LV CD34+ 세포(OTL-101)를 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
Busulfan은 비골수성 컨디셔닝에 사용됩니다.
PEG-ADA ERT는 성공적인 생착 후 +30일(-3/+15일)에 중단됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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시험용 의약품(IMP)으로 치료받은 피험자의 전체 생존(OS)(1년)
기간: 12 개월
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전체 생존율은 OTL-101 또는 HSCT로 치료 후 12개월 동안 생존한 피험자의 백분율로 정의됩니다.
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12 개월
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시험용 의약품(IMP)으로 치료받은 피험자의 무사고 생존(EvFS)(1년)
기간: 12 개월
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사건 없는 생존은 "사건" 없이 살아 있는 피험자의 백분율로 정의되며, "사건"은 PEG-ADA ERT의 재개 또는 구제 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)의 필요성, 또는 사망입니다.
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12 개월
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2차 결과 측정
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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시험용 의약품(IMP)으로 치료받은 피험자의 OS(2년)
기간: 24개월
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OS는 OTL-101 또는 HSCT로 치료 후 24개월 동안 생존한 피험자의 백분율로 정의됩니다.
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24개월
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시험용 의약품(IMP)으로 치료받은 피험자의 EvFS(2년)
기간: 24개월
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사건 없는 생존은 "사건" 없이 살아 있는 대상체의 백분율로 정의되며, "사건"은 PEG-ADA ERT의 재개 또는 구제 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)의 필요성, 또는 사망입니다.
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24개월
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말초 혈액(PB) 과립구의 벡터 복사 번호(VCN).
기간: 24개월
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T 세포가 고갈된 PB 과립구 분획의 벡터 카피 수는 3-5일마다 과립구를 생성하는 생착된 유전자 변형 조혈 줄기 세포(HSC)의 양을 대신합니다.
VCN 분석은 말초 혈액 과립구에서 추출한 DNA에 대해 Droplet Digital PCR(ddPCR)에 의해 수행되었습니다.
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24개월
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말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 VCN
기간: 24개월
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PBMC VCN은 이식된 유전자 변형 HSC에서 발생하는 말초 혈액 백혈구의 축적을 측정합니다.
VCN 분석은 PBMC에서 추출한 DNA에 대해 ddPCR로 수행하였다.
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24개월
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적혈구의 ADA 활동
기간: 24개월
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EFS-ADA LV에 의해 전달된 정상적인 ADA 트랜스진으로부터 생성된 기능성 유전자 산물의 양을 평가하기 위해 측정된 ADA 효소 활성; 시간 경과에 따른 ADA 효소 활성의 지속성은 유전적으로 변형된 HSC의 성공적인 생착 및 분화를 입증합니다.
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24개월
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적혈구의 Deoxyadenosine Nucleotide(dAXP) 감소
기간: 24개월
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감소된 dAXP 수준은 증가된 ADA 효소 활성과 일치하며, 도입된 ADA 이식유전자로부터 기능적 ADA 효소 생산을 입증하기 위해 해독이 사용되었습니다.
해독 임계값은 <100 μmol/L였습니다.
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24개월
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CD3+ T 세포 수의 기준선에서 변화(2년)
기간: 24개월
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면역 재구성은 기준선에서 24개월까지의 CD3+ T 세포 수의 변화에 의해 평가되었습니다.
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24개월
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전체 통합 사이트의 >30%를 나타내는 단일 통합 사이트의 수(2년)
기간: 24개월
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벡터 통합 부위 분석(VISA)을 통해 각 피험자의 게놈에서 벡터 통합 부위의 분포와 상대적인 클론 풍부도를 결정할 수 있었습니다.
VISA는 후속 과정 동안 2개 이상의 사례에서 단일 통합 사이트가 감지된 전체 통합 사이트의 >30%를 나타내는 것으로 밝혀진 경우 피험자에 대해 비정상적인 것으로 간주되었습니다.
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24개월
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치료 후 첫 3개월을 제외한 중증 감염률
기간: 24개월
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이 연구에서 관심 있는 감염은 중증 감염 또는 기회 감염 사례로, 입원 또는 입원 기간 연장이 필요한 감염 및/또는 기회 병원체에 의한 기록된 감염으로 정의됩니다.
치료 후 첫 3개월 동안 발생한 감염은 컨디셔닝 효과에 의해 데이터에 도입된 가능한 편향을 피하기 위해 계산에서 제외되었습니다.
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24개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
협력자
수사관
수사관
- 수석 연구원: Donald B Kohn, MD, University of California, Los Angeles
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Candotti F, Shaw KL, Muul L, Carbonaro D, Sokolic R, Choi C, Schurman SH, Garabedian E, Kesserwan C, Jagadeesh GJ, Fu PY, Gschweng E, Cooper A, Tisdale JF, Weinberg KI, Crooks GM, Kapoor N, Shah A, Abdel-Azim H, Yu XJ, Smogorzewska M, Wayne AS, Rosenblatt HM, Davis CM, Hanson C, Rishi RG, Wang X, Gjertson D, Yang OO, Balamurugan A, Bauer G, Ireland JA, Engel BC, Podsakoff GM, Hershfield MS, Blaese RM, Parkman R, Kohn DB. Gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency: clinical comparison of retroviral vectors and treatment plans. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3635-46. doi: 10.1182/blood-2012-02-400937. Epub 2012 Sep 11.
- Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, Montiel-Equihua C, Geiger S, Carmo M, Cooper A, Fairbanks L, Kaufman ML, Sebire NJ, Hollis RP, Blundell MP, Senadheera S, Fu PY, Sahaghian A, Chan RY, Wang X, Cornetta K, Thrasher AJ, Kohn DB, Gaspar HB. Preclinical demonstration of lentiviral vector-mediated correction of immunological and metabolic abnormalities in models of adenosine deaminase deficiency. Mol Ther. 2014 Mar;22(3):607-622. doi: 10.1038/mt.2013.265. Epub 2013 Nov 20.
- Kohn DB, Booth C, Shaw KL, Xu-Bayford J, Garabedian E, Trevisan V, Carbonaro-Sarracino DA, Soni K, Terrazas D, Snell K, Ikeda A, Leon-Rico D, Moore TB, Buckland KF, Shah AJ, Gilmour KC, De Oliveira S, Rivat C, Crooks GM, Izotova N, Tse J, Adams S, Shupien S, Ricketts H, Davila A, Uzowuru C, Icreverzi A, Barman P, Campo Fernandez B, Hollis RP, Coronel M, Yu A, Chun KM, Casas CE, Zhang R, Arduini S, Lynn F, Kudari M, Spezzi A, Zahn M, Heimke R, Labik I, Parrott R, Buckley RH, Reeves L, Cornetta K, Sokolic R, Hershfield M, Schmidt M, Candotti F, Malech HL, Thrasher AJ, Gaspar HB. Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
연구 시작
2013년 8월 2일
기본 완료 (실제)
기본 완료
2018년 8월 27일
연구 완료 (실제)
연구 완료
2018년 8월 27일
연구 등록 날짜
최초 제출
최초 제출
2013년 5월 7일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2013년 5월 8일
처음 게시됨 (추정)
처음 게시됨
2013년 5월 13일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
마지막 업데이트 게시됨
2022년 8월 3일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 8월 1일
마지막으로 확인됨
마지막으로 확인됨
2022년 8월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
기타 연구 ID 번호
- EFS-ADA
- U01AI100801 (미국 NIH 보조금/계약)
- 2P01HL073104 (미국 NIH 보조금/계약)
- 0910-1006 (기타 식별자: OBA-RAC)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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