Células madre hematopoyéticas CD34+ autólogas transducidas ex vivo con vector lentiviral alfa acortado (EFS) del factor de elongación 1 que codifica para el gen ADA humano

Criterios de inclusión:

-Niños ≥ 1,0 meses de edad con un diagnóstico de SCID con deficiencia de ADA basado en A. Disminución de la actividad enzimática de ADA en eritrocitos, leucocitos, fibroblastos cutáneos o células fetales cultivadas a niveles consistentes con SCID con deficiencia de ADA según lo determine el laboratorio de referencia o mutaciones confirmadas del gen ADA que se sabe que causan enfermedades, Y

B. Evidencia de inmunodeficiencia combinada grave basada en:

1. Antecedentes familiares de familiar de primer orden con deficiencia de ADA y evidencia clínica y de laboratorio de deficiencia inmunológica grave, O

2. Evidencia de deficiencia inmunológica grave en el sujeto antes de la institución de la terapia inmunorreparadora, basada en

   1. linfopenia (recuento absoluto de linfocitos <400 células/mcL) O ausencia o bajo número de células T (recuento absoluto de CD3+ <300 células/mcL) O

   2. Respuestas blastogénicas de linfocitos T severamente disminuidas a la fitohemaglutinina (ya sea <10% del límite inferior de los controles normales para el laboratorio de diagnóstico, <10% de la respuesta del control normal del día o índice de estimulación <10)

      • No elegible para trasplante alogénico de médula ósea de hermano compatible: ausencia de un hermano HLA idéntico médicamente elegible, con función inmunitaria normal, que pueda servir como donante alogénico de médula ósea
      • Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas de la Junta de Revisión Institucional (IRB) (Oficina de UCLA del Programa de Protección de Investigación Humana y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) IRB

Criterio de exclusión:

1. Edad ≤ 1,0 meses Debe observarse la función adecuada de los órganos, como se describe a continuación, dentro de los 60 días posteriores a la entrada en este ensayo.

2. hematológico

   1. Anemia (hemoglobina < 10,5 g/dl a < 2 años de edad, o < 11,5 g/dl a > 2 años de edad).
   2. Neutropenia (recuento absoluto de granulocitos <500/mm3.
   3. Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 150.000/mm3, a cualquier edad).
   4. Índice Internacional Normalizado (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) > 2 veces los límites superiores de lo normal o Tiempo Parcial de Tromboplastina (PTT) > 2,33 veces el límite superior de lo normal (no se excluirán los pacientes con una deficiencia corregible controlada con medicación).
   5. Anomalías citogenéticas en sangre periférica o médula ósea o líquido amniótico (si está disponible).
   6. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TPH) con acondicionamiento citorreductor

3. Infeccioso

   a. Evidencia de infección por VIH-1, hepatitis B, hepatitis C o parvovirus B 19 por reacción en cadena de la polimerasa de ADN (PCR) dentro de los 90 días anteriores a la extracción de médula ósea. Si hay otra infección presente, debe estar bajo control (p. carga viral estable o decreciente) en el momento de la selección

4. Pulmonar

   1. Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso < 95% en aire ambiente.
   2. Radiografía de tórax que indica enfermedad pulmonar activa o progresiva.

5. Cardíaco

   1. Electrocardiograma (EKG) anormal que indica patología cardíaca.
   2. Malformación cardíaca congénita no corregida con sintomatología clínica.
   3. Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis, hipotensión.
   4. Función cardíaca deficiente evidenciada por una fracción de eyección del VI < 40 % en el ecocardiograma.

6. neurológico

   1. Anomalía neurológica significativa por examen.
   2. Trastorno convulsivo no controlado.

7. Renal

   1. Insuficiencia renal: creatinina sérica >= 1,2 mg/dl, o >= 3+ proteinuria.
   2. Sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato séricos anormales en grado III o IV según la División de Escala de Toxicidad del SIDA.

8. Hepático/GI:

   1. Transaminasas séricas > 5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
   2. Bilirrubina sérica > 2 veces ULN.
   3. Glucosa sérica > 1,5 veces ULN.
   4. Diarrea severa intratable.

9. oncológico

   1. Evidencia de enfermedad maligna activa distinta del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   2. Evidencia de DFSP que se espera que requiera terapia antineoplásica dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas
   3. Evidencia de DFSP que se espera que limite la vida dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas
10. Sensibilidad conocida al busulfán

11. General

    1. Supervivencia esperada < 6 meses.
    2. Embarazada.
    3. Anomalía congénita mayor.
    4. No elegible para HSCT autólogo según los criterios del sitio clínico.
    5. Otras condiciones que, en opinión del investigador principal y/o co-investigadores, contraindiquen la extracción de médula ósea, la administración de busulfán, la infusión de células transducidas o indiquen la incapacidad del paciente o de los padres/cuidadores principales del paciente para seguir el protocolo.