Células-tronco hematopoiéticas CD34+ autólogas transduzidas ex vivo com fator de alongamento alfa 1 encurtado (EFS) codificação do vetor lentiviral para o gene humano ADA

Critério de inclusão:

-Crianças ≥ 1,0 meses de idade com diagnóstico de SCID deficiente em ADA com base em A. Diminuição da atividade enzimática da ADA em eritrócitos, leucócitos, fibroblastos da pele ou em células fetais cultivadas para níveis consistentes com SCID deficiente em ADA conforme determinado pelo laboratório de referência ou mutação(ões) confirmada(s) do gene ADA conhecida(s) por causar doença, E

B. Evidência de imunodeficiência combinada grave com base em:

1. História familiar de parente de primeira ordem com deficiência de ADA e evidência clínica e laboratorial de deficiência imunológica grave, OU

2. Evidência de deficiência imunológica grave no sujeito antes da instituição da terapia imuno-restauradora, com base em

   1. linfopenia (contagem absoluta de linfócitos <400 células/mcL) OU ausência ou baixo número de células T (contagem absoluta de CD3+ <300 células/mcL) OU

   2. respostas blastogênicas de linfócitos T severamente diminuídas à fitohemaglutinina (<10% do limite inferior dos controles normais para o laboratório de diagnóstico, <10% da resposta do controle normal do dia ou índice de estimulação <10)

      • Inelegível para transplante alogênico de medula óssea de irmão compatível: ausência de um irmão HLA idêntico clinicamente elegível, com função imunológica normal, que possa servir como doador alogênico de medula óssea
      • Termo de consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes do Conselho de Revisão Institucional (IRB) (Programa de Proteção de Pesquisa Humana da UCLA e Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) IRB

Critério de exclusão:

1. Idade ≤ 1,0 meses A função apropriada do órgão, conforme descrito abaixo, deve ser observada dentro de 60 dias após a entrada neste estudo.

2. Hematologico

   1. Anemia (hemoglobina < 10,5 g/dl em < 2 anos de idade, ou < 11,5 g/dl em > 2 anos de idade).
   2. Neutropenia (contagem absoluta de granulócitos <500/mm3.
   3. Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 150.000/mm3, em qualquer idade).
   4. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) > 2 vezes o limite superior do normal ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) > 2,33 vezes o limite superior do normal (não serão excluídos pacientes com deficiência corrigível controlada por medicação).
   5. Anormalidades citogenéticas no sangue periférico ou medula óssea ou líquido amniótico (se disponível).
   6. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) com condicionamento citorredutor

3. Infeccioso

   a. Evidência de infecção por HIV-1, hepatite B, hepatite C ou parvovírus B 19 por reação em cadeia da polimerase do DNA (PCR) dentro de 90 dias antes da coleta da medula óssea. Se houver outra infecção, ela deve estar sob controle (p. carga viral estável ou diminuindo) no momento da triagem

4. Pulmonar

   1. Saturação de O2 em repouso pela oximetria de pulso < 95% em ar ambiente.
   2. Radiografia de tórax indicando doença pulmonar ativa ou progressiva.

5. Cardíaco

   1. Eletrocardiograma (ECG) anormal indicando patologia cardíaca.
   2. Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomatologia clínica.
   3. Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão.
   4. Função cardíaca deficiente evidenciada pela fração de ejeção do VE < 40% no ecocardiograma.

6. neurológico

   1. Anormalidade neurológica significativa ao exame.
   2. Distúrbio convulsivo descontrolado.

7. Renal

   1. Insuficiência renal: creatinina sérica >= 1,2 mg/dl, ou >= 3+ proteinúria.
   2. Sódio, potássio, cálcio, magnésio, fosfato séricos anormais no grau III ou IV pela Divisão da Escala de Toxicidade da AIDS.

8. Hepático/GI:

   1. Transaminases séricas > 5 vezes o limite superior do normal (LSN).
   2. Bilirrubina sérica > 2 vezes LSN.
   3. Glicose sérica > 1,5 vezes LSN.
   4. Diarréia grave intratável.

9. oncológico

   1. Evidência de doença maligna ativa diferente do dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP)
   2. Evidência de DFSP que requer terapia antineoplásica dentro de 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas
   3. Espera-se que a evidência de DFSP seja limitante da vida dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas
10. Sensibilidade conhecida ao bussulfano

11. Em geral

    1. Sobrevida esperada < 6 meses.
    2. Grávida.
    3. Grande anomalia congênita.
    4. Inelegível para HSCT autólogo pelos critérios do local clínico.
    5. Outras condições que, na opinião do investigador principal e/ou co-investigadores, contra-indicam a colheita de medula óssea, a administração de busulfan, infusão de células transduzidas ou indicam incapacidade do paciente ou dos pais/responsáveis ​​principais do paciente em seguir o protocolo.