방사성 화학 요법으로 치료받은 GBM 환자에서 Melanocortin 수용체 4 다형성의 후 향적 평가 (GLIOMELA)

신경아교종은 가장 빈번한 악성 원발성 뇌종양이며 암울한 예후를 보이는 치명적인 질병으로 남아 있습니다. 교모세포종(GBM)은 모든 신경교종의 약 50%를 차지하며 이들 종양 중에서 가장 악성입니다. GBM은 더 높은 세포 밀도와 이형성, 유사분열 세포, pseudopalisading 괴사 및 미세혈관 증식의 충분한 존재를 특징으로 합니다. 신경아교종의 기원 세포는 아직 정의되지 않았지만 가장 추정되는 표적 세포는 성상세포, 신경줄기세포 및 희소돌기아교세포 전구세포를 포함한다. 지난 10년 동안 기록된 치료적 진보에도 불구하고 GBM의 치료는 여전히 어렵고 현재 이용 가능한 치료법은 치료 시도가 없습니다. 따라서 악성 신경교종 환자의 치료는 여전히 완화적입니다. 새로 진단된 GBM 환자에 대한 현재 치료 표준은 유럽 암 연구 및 치료 기구/캐나다 국립 암 연구소 임상 시험 그룹의 중추적 시험에 따라 Stupp 등에 의해 2005년에 확립되었습니다. 새로운 GBM 환자를 대상으로 한 무작위배정 3상 시험의 최종 결과에 따르면 GBM에 대해 테모졸로마이드와 방사선 요법을 함께 받은 환자의 생존율이 모든 임상적 예후 하위 그룹에서 방사선 단독 요법보다 우수하다는 것이 밝혀졌습니다. 반대로, 재발성 GBM의 치료는 여전히 논란이 되고 있으며 새로운 치료 원칙이 새로 진단된 질병에 대한 치료 기준을 풍부하게 함에 따라 계속해서 움직이는 목표가 되고 있습니다. 선행 요법 후 재발률은 높게 유지되고(약 90%) 전체 생존(OS) 중앙값은 임상 시험 집단에서 15-18개월이며 환자의 10% 미만이 5년 동안 생존합니다.

멜라노코르틴은 잘 알려진 항염증 및 신경 보호 활성을 가진 펩타이드입니다. 5개의 알려진 멜라노코르틴 수용체(MCR) 중 아형 4만이 성상세포에 존재합니다. 멜라노코르틴 수용체 4(MC4R)는 인간 피부 멜라닌 세포의 지방 조직에서도 검출되었지만 주로 뇌에서 발현됩니다. MC4R은 에너지 항상성, 생식, 염증 및 신경 보호에 대한 멜라노코르틴 효과를 매개하고 최근에는 성상세포 기능을 조절하는 것으로 나타났습니다. MC4R에 대한 신호 전달 경로는 아데닐산 시클라제의 G 단백질 매개 활성화 및 증가된 cAMP 생성을 포함합니다. 성상세포에서 그것은 또한 cAMP-단백질 키나아제 A(PKA)-cAMP 반응 요소 결합 단백질 및 미토겐 활성화 단백질 키나아제 세포외 신호 조절 키나아제 -1/2 활성화를 포함합니다. 최근 연구에 따르면 멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH)은 전체 허혈 후 동물의 해마에서 신경 발생을 유도하고 이 효과는 MC4R에 의해 매개되는 것으로 나타났습니다. 국소 대뇌 허혈의 동물 모델에서 α-MSH로 치료를 지연시키거나 멜라노코르틴 수용체 3 작용제가 아닌 Afamelanotide로 치료하면 신경 세포 사멸이 감소했습니다. 이러한 보호는 감소된 종양 괴사 인자-α 및 NO 생산, pro-apoptotic Bax 및 caspase-3 활성화의 감소, 그리고 Afamelanotide에 의해 유도된 인터루킨-10 및 Bcl2 발현의 증가된 혈청 수준과 관련이 있습니다. 대뇌 허혈에서 Afamelanotide에 의한 신경 보호는 MC4R 및 Bcl2 상향 조절의 활성화도 포함합니다.

최근 실험적 뇌 허혈에서 멜라노코르틴 수용체 4에 작용하는 멜라노코르틴으로 치료하면 표준 Wnt-3A/β-카테닌 및 Shh 신호 전달 경로를 유발하여 신경 줄기/전구 세포 증식을 유도합니다. Carusoet al. α-MSH에 의한 MC4R 활성화가 성상세포를 세포사멸로부터 보호함을 입증했습니다. 멜라노코르틴은 caspase-3 활성과 Bax의 발현을 감소시키고 Bcl2의 발현을 증가시켜 성상세포의 죽음을 예방합니다. 멜라노코르틴이 성상세포 생존을 증가시키면서 신경보호 효과에 기여할 수 있습니다. 또한, MCR 작용제인 α-MSH의 항염증 작용은 사이토카인, NO 및 프로스타글란딘과 같은 매개체의 분비를 감소시키고 백혈구 활성화 및 손상된 조직으로의 침윤을 저해한다. 또한, α-MSH의 증식 효과는 7일된 배양된 성상세포에서 보고되었다.

MC4R 유전자의 SNP(Single Nucleotide Polymorphisms) rs17782313은 다양한 집단에서 체질량 지수(BMI)에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 유방암 발달에서 FTO(Fat Mass and Obesity Associated)와 MC4R 유전자 다형성 사이의 상호작용에서 직접적인 역할이 최근 입증되었습니다. 그러나 현재 MC4R 유전자 다형성 및 신경아교종 또는 항혈관신생 약물 유무에 관계없이 방사선 요법/화학 요법과의 관계에 대한 데이터는 없습니다.

MC4R과 항염증 활성, 신경 보호, 뇌 저산소 상태에서 신경 줄기/전구 세포 증식 유도, 성상 세포 사멸 예방 사이의 연관성을 고려할 때, 이 연구의 목적은 MC4R SNP의 가능한 예후/예측 역할을 후향적으로 평가하는 것입니다. 교모세포종 치료에 대해. 우리의 가설은 이러한 SNP가 교모세포종에 대한 방사선 요법, 화학 요법 및 항혈관신생 약물의 치료 효과 조절에 직접적인 역할을 할 수 있으며 환자의 뇌에 미치는 영향을 통해 질병의 예후에 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.