Retrospektiv evaluering af melanocortin receptor 4 polymorfismer hos patienter med GBM behandlet med radiokemoterapi (GLIOMELA)

Gliom er den hyppigste maligne primære hjernetumor og er fortsat en dødelig sygdom med en dyster prognose. Glioblastom (GBM) udgør cirka 50 % af alle gliomer og blandt disse tumorer er de mest ondartede. GBM er karakteriseret ved en højere cellulær tæthed og ved den rigelige eksistens af atypi, mitotiske celler, pseudopalisading nekrose og mikrovaskulære proliferationer. Oprindelsescellerne for gliom er stadig udefinerede, men de mest formodede målceller omfatter astrocytter, neurale stamceller og oligodendrocyt-precursorceller. På trods af terapeutiske fremskridt registreret i løbet af det sidste årti, er behandling af GBM stadig vanskelig, og i dag har ingen tilgængelige behandlinger et helbredende forsøg. Derfor forbliver behandlingen af ​​patienter med maligne gliomer stadig palliativ. Den nuværende standard for pleje af patienter med nyligt diagnosticeret GBM blev etableret i 2005 af Stupp et al efter det centrale forsøg fra European Organisation for the Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. De endelige resultater af det randomiserede fase III-forsøg for patienter med nyligt GBM afslørede, at overlevelse af patienter, der modtog temozolomid med strålebehandling for GBM, er bedre end strålebehandling alene på tværs af alle kliniske prognostiske undergrupper. Tværtimod er behandlingen af ​​tilbagevendende GBM stadig kontroversiel og fortsætter med at være et bevægende mål, da nye terapeutiske principper beriger standarderne for pleje af nydiagnosticeret sygdom. Efter forudgående behandling forbliver recidivhyppigheden høj (≈90%), og median overordnet overlevelse (OS) er 15-18 måneder i kliniske forsøgspopulationer, og mindre end 10% af patienterne er i live efter 5 år.

Melanocortiner er peptider med velkendt antiinflammatorisk og neurobeskyttende aktivitet. Af de fem kendte melanocortin-receptorer (MCR'er) er kun subtype 4 til stede i astrocytter. Melanocortin receptor 4 (MC4R) udtrykkes overvejende i hjernen, selvom den også blev påvist i fedtvæv, i humane hudmelanocytter. MC4R har vist sig at mediere melanocortin-effekter på energihomeostase, reproduktion, inflammation og neurobeskyttelse og for nylig at modulere astrocytfunktioner. Signalvejen for MC4R involverer G-protein-medieret aktivering af adenylatcyclase og øget cAMP-produktion; i astrocytter involverer det også cAMP-proteinkinase A (PKA)-cAMP respons element bindende protein og mitogenaktiveret proteinkinase ekstracellulær signalreguleret kinase -1/2 aktivering. En nylig undersøgelse viste, at melanocytstimulerende hormon (MSH) inducerer neurogenese i hippocampus af dyr efter global iskæmi, og denne effekt er medieret af MC4R. I en dyremodel for fokal cerebral iskæmi reducerede forsinket behandling med α-MSH eller behandling med afamelanotid, men ikke med melanocortinreceptor 3-agonisten, neurondød. Denne beskyttelse korrelerede med nedsat tumornekrosefaktor-a- og NO-produktion og nedsat ekspression af pro-apoptotisk Bax- og caspase-3-aktivering og også med øgede serumniveauer af interleukin-10 og Bcl2-ekspression induceret af afamelanotid. I cerebral iskæmi involverer neurobeskyttelse af Afamelanotid også aktivering af MC4R og Bcl2 opregulering.

For nylig, i eksperimentel hjerneiskæmi, inducerer behandling med melanocortiner, der virker på melanocortin-receptorer 4, proliferation af neurale stamceller/progenitorceller ved at udløse den kanoniske Wnt-3A/β-catenin og Shh-signalvej. Caruso et al. demonstreret, at MC4R-aktivering af α-MSH beskytter astrocytter mod apoptose. Melanocortiner forhindrer astrocytdød ved at reducere caspase-3-aktivitet og ekspressionen af ​​Bax og ved at øge ekspressionen af ​​Bcl2. Da melanocortin øger astrocytoverlevelsen, kan dette bidrage til deres neurobeskyttende virkninger. Desuden reducerer den antiinflammatoriske virkning af α-MSH, en MCR-agonist, sekretionen af ​​mediatorer såsom cytokiner, NO og prostaglandiner og forringer leukocytaktivering og infiltration i beskadiget væv. Desuden blev proliferative virkninger af α-MSH rapporteret i 7 dage gamle dyrkede astrocytter.

Single Nucleotide Polymorphisms (SNP'er) rs17782313 af MC4R-genet har vist en effekt på Body Mass Index (BMI) i forskellige populationer; og en direkte rolle i interaktionen mellem Fat Mass and Obesity Associated (FTO) og MC4R-genpolymorfismer i udvikling af brystkræft er for nylig blevet påvist. Der er dog på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data om MC4R-genpolymorfismer og gliomer eller deres forhold til strålebehandling/kemoterapi med eller uden antiangiogene lægemidler.

I betragtning af sammenhængen mellem MC4R med antiinflammatorisk aktivitet, neurobeskyttelse, induktion af neural stam-/progenitorcelleproliferation i hjernehypoxi og forebyggelse af astrocytapoptose, er formålet med denne undersøgelse retrospektivt at evaluere den mulige prognostiske/prædiktive rolle af MC4R SNP'erne på glioblastombehandling. Vores hypotese er, at disse SNP'er kan have en direkte rolle i moduleringen af ​​de terapeutiske virkninger af strålebehandling, kemoterapi og antiangiogene lægemidler på glioblastom, og de kan påvirke prognosen for sygdommen gennem deres effekt på patientens hjerne.