혈소판 및 조직 cAMP: 어린이의 밀리논 효능에 대한 새로운 바이오마커

밀리논은 심장 및 혈관 평활근에 작용 부위가 있는 포스포디에스테라제 III형(PDE3) 억제제입니다. PDE3는 중요한 두 번째 메신저 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 가수분해하고, PDE3 억제(PDE3i)는 cAMP의 증가를 통해 심장에서 양성 근수축 효과를 초래합니다. PDE3i는 혈관 평활근의 이완을 유발하고 혈관 확장을 유도하는 동시에 심근 산소 소비를 줄입니다.

성인의 경우 장기 PDE3i는 악성 부정맥과 돌연사 위험 증가를 초래하므로 이 집단에서 권장되는 치료법이 아닙니다. 그러나 소아 심부전(HF) 인구에서 장기 외래환자 밀리논 주입은 완화 요법으로 안전하게 사용되거나 예상치 못한 사망 위험 증가 없이 이식을 위한 다리로 안전하게 사용되며 결과적으로 심부전 응급실 방문 및 입원 및 입원이 줄어듭니다. 개선된 New York Heart Association(NYHA)/Ross 분류. 또한 단기 PDE3i(즉, milrinone)은 심장 수술 후 비대상성 심부전을 나타내는 소아에게 성공적으로 일상적으로 사용됩니다. 심폐 바이패스로 심장 수술을 받는 어린이의 경우 심장 수술 후 6~18시간 후에 심장 지수가 떨어질 것으로 예상됩니다. 이 현상은 저심박출량 증후군(LCOS)으로 알려져 있으며 빈맥과 관류 불량으로 대표되며 말단 장기 기능 장애와 심정지 위험을 초래합니다. Milrinone은 LCOS 예방을 위해 심장 수술 후 소아에서 예방적 용도로 입증된 유일한 약물입니다.

밀리논의 표준 용량은 어린이에게 일상적으로 사용되지만 실제 용량-반응 관계는 알려져 있지 않습니다. 실제로, 연구자들은 체중 기반 투약 전략에도 불구하고 환자들 사이에 혈청 밀리논 농도의 상당한 변동성을 지적했습니다. 투약량의 이러한 불확실성은 환자 연령, 크기 및 신장의 온톨로지 성숙의 차이로 인해 혼동됩니다. 따라서 밀리논 용량 조정은 소변량, 전신 혈관확장 정도 및 혈청 크레아티닌의 변화에 ​​따라 의사마다 크게 다릅니다. 추가 불확실성은 생물학적 효과(예: 소아 인구에서 중요한 2차 메신저(cAMP)의 증가)를 생성하기 위해 가장 적절한 밀리논 용량을 쉽게 식별할 수 없다는 점에 있습니다.

밀리논은 변하지 않은 약물로 소변으로 배설되기 때문에 신장 기능은 밀리논 투여에 중요한 요소입니다. 최근 발표된 데이터에 따르면 급성 신장 손상(AKI)이 있는 어린이의 밀리논 수치의 73%가 치료 범위를 벗어났습니다. 따라서 어린이는 특히 부적절한 밀리논 투여에 취약합니다. 현재 AKI는 혈청 크레아티닌(SCr)의 증가로 진단된다. 불행히도 SCr의 증가는 AKI가 발생한 후 3일까지 발생하지 않을 수 있습니다. 따라서, 밀리논으로 치료받은 소아에서 발견되지 않은 AKI는 상당한 과다 투여를 초래할 것입니다. 밀리논은 또한 강력한 혈관확장제이기 때문에 AKI에서 과도한 밀리논 투여는 저혈압을 유발할 수 있으며 AKI를 더욱 악화시킬 수 있습니다. 따라서 AKI의 조기 발견은 밀리논을 투여받는 어린이에게 특히 중요합니다. 예비 데이터는 AKI 환자에서 Scr보다 앞서 치료용 밀리논 농도 및 비뇨기 AKI 바이오마커가 증가함을 보여줍니다. 이 보조금에서 연구자들은 조직 억제제 메탈로프로테이나제 및 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-7(TIMP2xIGFBP7)(SCr 증가 이전)의 증가가 혈소판 cAMP 및 초치료 밀리논 수준의 증가와 상관관계가 있는지를 결정할 것을 제안합니다.

최적의 용량을 식별할 수 있는 능력이 없으면 소아는 혈역학적 손상 및 말단 기관 기능 장애로 이어질 수 있는 임상적으로 밀리논의 과다 또는 과소 투여 위험이 있습니다. 밀리논에 대한 임상 반응은 용량 적정 결정에서 가장 중요한 요소로 남아 있지만 밀리논 투여량을 완전히 최적화하고 약물 관련 독성을 최소화하기 위해서는 생물학적 밀리논 효과를 나타내는 바이오마커가 필요합니다. 연구자들은 최근에 밀리논 치료가 특발성 확장 심근병증이 있는 성인이 아닌 소아에서 증가된 심근 cAMP 수준 및 증가된 포스포람반 인산화를 초래한다는 것을 입증했습니다. 또한, 예비 데이터는 혈소판 cAMP 수준이 조직 수준과 상관관계가 있음을 시사합니다. 이 연구의 목적은 혈소판 cAMP 수준이 말단 기관(심장) 밀리논 효능에 대한 순환 바이오마커 역할을 할 수 있는지 확인하고 이 바이오마커의 변화가 임상 효능과 상관관계가 있는지 조사하는 것입니다. 심장 질환이 있는 소아 환자의 혈소판 cAMP 수준을 정의하면 밀리논 용량 적정에 대한 개인화된 접근 방식의 기초를 제공하고 그것의 사용으로 가장 이익을 얻을 가능성이 높은 사람들을 식별할 수 있습니다.