Blodplade- og vævs-cAMP: Nye biomarkører for Milrinone-effektivitet hos børn

Milrinone er en phosphodiesterase type III (PDE3) hæmmer med virkningssteder i hjerte- og vaskulær glat muskulatur. PDE3 hydrolyserer det kritiske second messenger cykliske adenosinmonophosphat (cAMP), og PDE3-hæmning (PDE3i) resulterer i en positiv inotrop effekt i hjertet gennem en stigning i cAMP. PDE3i forårsager afslapning af den vaskulære glatte muskulatur og inducerer vasodilatation, mens den samtidig reducerer myokardiets iltforbrug.

Hos voksne resulterer langvarig PDE3i i maligne arytmier og en øget risiko for pludselig død, og er derfor ikke en anbefalet behandling i denne population. I den pædiatriske hjertesvigt (HF)-population er langvarige ambulante milrinoninfusioner imidlertid sikkert brugt som en palliativ terapi eller som en bro til transplantation uden øget risiko for uventede dødsfald, og resulterer i færre HF skadestuebesøg og indlæggelser og forbedret New York Heart Association (NYHA)/Ross klassificering. Derudover kan kortsigtet PDE3i (dvs. milrinon) anvendes med succes og rutinemæssigt til børn med dekompenseret HF efter hjertekirurgi. Hos børn, der gennemgår hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass, er der et forudsigeligt fald i hjerteindeks 6 til 18 timer efter hjerteoperation. Dette fænomen er kendt som lavt cardiac output syndrom (LCOS) og er karakteriseret ved takykardi og dårlig perfusion, hvilket resulterer i end-organ dysfunktion og risiko for hjertestop. Milrinone er det eneste dokumenterede lægemiddel til profylaktisk brug hos børn efter hjertekirurgi til forebyggelse af LCOS.

Mens standarddosering af milrinon rutinemæssigt anvendes til børn, er det faktiske dosis-respons-forhold ukendt. Forskerne har faktisk bemærket signifikant variation i serummilrinonkoncentrationer mellem patienter på trods af vægtbaserede doseringsstrategier. Denne usikkerhed i doseringen forvirres af forskelle i patientens alder, størrelse og ontologiske modning af nyrerne. Milrinon dosisjusteringer varierer derfor meget blandt behandlere baseret på urinproduktion, grad af systemisk vasodilatation og en ændring i serumkreatinin. Yderligere usikkerhed ligger i den manglende evne til nemt at identificere den mest passende milrinondosis til at frembringe en biologisk effekt (såsom en stigning i den kritiske sekundære messenger, (cAMP) i den pædiatriske population.

Fordi milrinon udskilles som uændret lægemiddel i urinen, er nyrefunktionen en kritisk faktor i doseringen af ​​milrinon. Nyligt offentliggjorte data viser, at 73 % af milrinonniveauerne hos børn med akut nyreskade (AKI) var uden for det terapeutiske område. Børn er således særligt sårbare over for uhensigtsmæssig dosering af milrinon. I øjeblikket diagnosticeres AKI ved en stigning i serumkreatinin (SCr). Desværre kan stigningen i SCr ikke forekomme før 3 dage efter AKI opstår. Hos børn behandlet med milrinon vil uopdaget AKI således resultere i betydelig overdosering. Da milrinon også er en potent vasodilator, kan overskydende milrinondosering i AKI føre til hypotension - og yderligere forværring af AKI. Derfor er tidlig påvisning af AKI især vigtig hos børn, der får milrinon. Foreløbige data viser, at supraterapeutiske milrinonkoncentrationer og urin-AKI-biomarkører stiger forud for SCr hos patienter med AKI. I denne bevilling foreslår efterforskerne at bestemme, om stigninger i vævsinhibitor metalloproteinase og insulinlignende vækstfaktorbindende protein-7 (TIMP2xIGFBP7) (før en stigning i SCr) vil korrelere med øget blodplade-cAMP og supraterapeutiske milrinon-niveauer.

I mangel af evnen til at identificere den optimale dosis er børn i risiko for klinisk relevant over- eller underdosering med milrinon, hvilket kan føre til hæmodynamisk kompromittering og dysfunktion af slutorganerne. Mens klinisk respons på milrinon fortsat er den vigtigste faktor i beslutninger om dosistitrering, er der behov for en biomarkør, der er repræsentativ for biologisk milrinon-effekt, for fuldt ud at optimere milrinondoseringen og minimere lægemiddelrelateret toksicitet. Efterforskerne påviste for nylig, at behandling med milrinon resulterer i øgede myokardie-cAMP-niveauer og øget phospholamban-phosphorylering hos børn, men ikke hos voksne, med idiopatisk dilateret kardiomyopati. Derudover tyder foreløbige data på, at blodplade-cAMP-niveauer korrelerer med vævsniveauer. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om blodplade-cAMP-niveauer kan tjene som en cirkulerende biomarkør for effekt af slutorgan (hjerte) milrinon, og undersøge, om ændringer i denne biomarkør korrelerer med klinisk effekt. Definition af blodplade-cAMP-niveauer hos pædiatriske patienter med hjertesygdom ville danne grundlag for en personlig tilgang til milrinon-dosistitrering og muliggøre identifikation af dem, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af dets anvendelse.