Płytkowe i tkankowe cAMP: nowe biomarkery skuteczności milrinonu u dzieci

Milrinon jest inhibitorem fosfodiesterazy typu III (PDE3), działającym w mięśniach gładkich serca i naczyń. PDE3 hydrolizuje krytyczny wtórny przekaźnikowy cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP), a hamowanie PDE3 (PDE3i) skutkuje dodatnim efektem inotropowym w sercu poprzez wzrost cAMP. PDE3i powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i rozszerza naczynia krwionośne, jednocześnie zmniejszając zużycie tlenu przez mięsień sercowy.

U dorosłych długotrwała PDE3i powoduje złośliwe zaburzenia rytmu i zwiększone ryzyko nagłej śmierci, dlatego nie jest zalecaną terapią w tej populacji. Jednak w populacji pediatrycznej z niewydolnością serca (HF) długoterminowe ambulatoryjne wlewy milrinonu są bezpiecznie stosowane jako terapia paliatywna lub jako pomost do przeszczepu bez zwiększonego ryzyka niespodziewanych zgonów i skutkują mniejszą liczbą wizyt i przyjęć na oddział ratunkowy z niewydolnością serca oraz ulepszona klasyfikacja New York Heart Association (NYHA)/Ross. Ponadto krótkoterminowe PDE3i (tj. milrinon) jest z powodzeniem i rutynowo stosowany u dzieci ze zdekompensowaną niewydolnością serca po operacjach kardiochirurgicznych. U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym z użyciem krążenia pozaustrojowego następuje przewidywalne obniżenie wskaźnika sercowego w ciągu 6 do 18 godzin po operacji kardiochirurgicznej. Zjawisko to znane jest jako zespół niskiego rzutu serca (LCOS) i charakteryzuje się tachykardią i słabą perfuzją, co prowadzi do dysfunkcji narządów końcowych i ryzyka zatrzymania krążenia. Milrinon jest jedynym sprawdzonym lekiem do stosowania profilaktycznego u dzieci po operacjach kardiochirurgicznych w profilaktyce LCOS.

Podczas gdy standardowe dawkowanie milrinonu jest rutynowo stosowane u dzieci, rzeczywista zależność dawka-odpowiedź jest nieznana. Rzeczywiście, badacze zauważyli znaczną zmienność stężeń milrinonu w surowicy między pacjentami pomimo strategii dawkowania opartych na masie ciała. Ta niepewność co do dawkowania jest utrudniona przez różnice w wieku pacjentów, rozmiarach i ontologicznym dojrzewaniu nerek. W związku z tym dostosowanie dawki milrinonu różni się znacznie w zależności od wydalanego moczu, stopnia rozszerzenia naczyń ogólnoustrojowych i zmiany stężenia kreatyniny w surowicy. Dodatkowa niepewność wiąże się z niemożnością łatwego określenia najodpowiedniejszej dawki milrinonu w celu wywołania efektu biologicznego (takiego jak wzrost krytycznego przekaźnika wtórnego (cAMP) w populacji pediatrycznej.

Ponieważ milrinon jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, czynność nerek jest kluczowym czynnikiem przy dawkowaniu milrinonu. Ostatnio opublikowane dane wskazują, że 73% stężeń milrinonu u dzieci z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI) było poza zakresem terapeutycznym. Dlatego dzieci są szczególnie narażone na niewłaściwe dawkowanie milrinonu. Obecnie AKI rozpoznaje się na podstawie wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy (SCr). Niestety wzrost SCr może nastąpić dopiero po 3 dniach od wystąpienia AKI. Tak więc u dzieci leczonych milrinonem niewykryta AKI spowodowałaby znaczne przedawkowanie. Ponieważ milrinon jest również silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, przedawkowanie milrinonu w AKI może prowadzić do niedociśnienia i dalszego zaostrzenia AKI. Dlatego wczesne wykrycie AKI jest szczególnie ważne u dzieci otrzymujących milrinon. Wstępne dane wskazują, że ponadterapeutyczne stężenia milrinonu i biomarkery AKI w moczu zwiększają się przed SCr u pacjentów z AKI. W ramach tego grantu badacze proponują ustalenie, czy wzrost metaloproteinazy będącej inhibitorem tkankowym i białka 7 wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu (TIMP2xIGFBP7) (przed wzrostem SCr) będzie skorelowany ze zwiększonym poziomem cAMP w płytkach krwi i supraterapeutycznymi poziomami milrinonu.

W przypadku braku możliwości określenia optymalnej dawki, dzieci są narażone na klinicznie istotne przedawkowanie lub podanie zbyt małej dawki milrinonu, co może prowadzić do zaburzeń hemodynamicznych i dysfunkcji narządów końcowych. Chociaż odpowiedź kliniczna na milrinon pozostaje najważniejszym czynnikiem przy podejmowaniu decyzji o miareczkowaniu dawki, aby w pełni zoptymalizować dawkowanie milrinonu i zminimalizować toksyczność związaną z lekiem, potrzebny jest biomarker reprezentujący biologiczne działanie milrinonu. Badacze niedawno wykazali, że leczenie milrinonem skutkuje zwiększonym poziomem cAMP w mięśniu sercowym i zwiększoną fosforylacją fosfolambanu u dzieci, ale nie u dorosłych, z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową. Ponadto wstępne dane sugerują, że poziomy cAMP w płytkach korelują z poziomami w tkankach. Celem tego badania jest ustalenie, czy poziomy cAMP w płytkach krwi mogą służyć jako krążący biomarker skuteczności milrinonu w narządach końcowych (sercu) oraz zbadanie, czy zmiany tego biomarkera korelują ze skutecznością kliniczną. Określenie poziomu cAMP w płytkach krwi u dzieci i młodzieży z chorobami serca zapewniłoby podstawę do spersonalizowanego podejścia do miareczkowania dawki milrinonu i pozwoliłoby zidentyfikować osoby, które z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z jego stosowania.