Campo piastrinico e tissutale: nuovi biomarcatori dell'efficacia del milrinone nei bambini

Il milrinone è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo III (PDE3) con siti di azione nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare. La PDE3 idrolizza il secondo messaggero critico adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e l'inibizione della PDE3 (PDE3i) determina un effetto inotropo positivo nel cuore attraverso un aumento del cAMP. La PDE3i provoca il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e induce la vasodilatazione riducendo contemporaneamente il consumo di ossigeno del miocardio.

Negli adulti, la PDE3i a lungo termine provoca aritmie maligne e un aumento del rischio di morte improvvisa e pertanto non è una terapia raccomandata in questa popolazione. Tuttavia, nella popolazione pediatrica con insufficienza cardiaca (HF), le infusioni ambulatoriali di milrinone a lungo termine sono utilizzate in modo sicuro come terapia palliativa o come ponte per il trapianto senza un aumento del rischio di decessi imprevisti e si traducono in un minor numero di visite e ricoveri al pronto soccorso per HF e miglioramento della classificazione New York Heart Association (NYHA)/Ross. Inoltre, PDE3i a breve termine (es. milrinone) viene utilizzato con successo e di routine nei bambini che presentano insufficienza cardiaca scompensata a seguito di cardiochirurgia. Nei bambini sottoposti a cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare è prevedibile una caduta dell'indice cardiaco da 6 a 18 ore dopo l'intervento cardiaco. Questo fenomeno è noto come sindrome da bassa gittata cardiaca (LCOS) ed è caratterizzato da tachicardia e scarsa perfusione con conseguente disfunzione degli organi terminali e rischio di arresto cardiaco. Il milrinone è l'unico farmaco provato per uso profilattico nei bambini sottoposti a cardiochirurgia per la prevenzione della LCOS.

Sebbene il dosaggio standard di milrinone sia abitualmente utilizzato nei bambini, l'effettiva relazione dose-risposta non è nota. In effetti, i ricercatori hanno notato una significativa variabilità nelle concentrazioni sieriche di milrinone tra i pazienti nonostante le strategie di dosaggio basate sul peso. Questa incertezza nel dosaggio è confusa dalle differenze nell'età dei pazienti, nelle dimensioni e nella maturazione ontologica dei reni. Gli aggiustamenti della dose di milrinone, quindi, variano ampiamente tra i professionisti in base alla produzione di urina, al grado di vasodilatazione sistemica e a un cambiamento nella creatinina sierica. Un'ulteriore incertezza risiede nell'incapacità di identificare facilmente la dose di milrinone più appropriata per produrre un effetto biologico (come un aumento del messaggero secondario critico, (cAMP) nella popolazione pediatrica.

Poiché il milrinone viene escreto come farmaco immodificato nelle urine, la funzione renale è un fattore critico nel dosaggio del milrinone. I dati recentemente pubblicati dimostrano che il 73% dei livelli di milrinone nei bambini con danno renale acuto (AKI) era al di fuori del range terapeutico. Pertanto, i bambini sono particolarmente vulnerabili a un dosaggio inappropriato di milrinone. Attualmente, l'AKI viene diagnosticato da un aumento della creatinina sierica (SCr). Sfortunatamente, l'aumento della SCr può non verificarsi fino a 3 giorni dopo l'insorgenza di AKI. Pertanto, nei bambini trattati con milrinone, un AKI non rilevato comporterebbe un significativo sovradosaggio. Poiché il milrinone è anche un potente vasodilatatore, un dosaggio eccessivo di milrinone nell'AKI potrebbe causare ipotensione e un'ulteriore esacerbazione dell'AKI. Pertanto, la diagnosi precoce di AKI è particolarmente importante nei bambini che ricevono milrinone. Dati preliminari dimostrano che le concentrazioni di milrinone sovraterapeutiche e i biomarcatori urinari di AKI aumentano prima della SCr nei pazienti con AKI. In questa sovvenzione, i ricercatori propongono di determinare se gli aumenti della metalloproteinasi dell'inibitore tissutale e della proteina-7 legante il fattore di crescita simile all'insulina (TIMP2xIGFBP7) (prima di un aumento della SCr) saranno correlati con l'aumento dei livelli di cAMP piastrinico e di milrinone sovraterapeutici.

In assenza della capacità di identificare la dose ottimale, i bambini sono a rischio di sovradosaggio clinicamente rilevante o sottodosaggio di milrinone che può portare a compromissione emodinamica e disfunzione d'organo. Mentre la risposta clinica al milrinone rimane il fattore più importante nelle decisioni di titolazione della dose, al fine di ottimizzare completamente il dosaggio del milrinone e ridurre al minimo la tossicità correlata al farmaco, è necessario un biomarcatore rappresentativo dell'effetto biologico del milrinone. Gli investigatori hanno recentemente dimostrato che il trattamento con milrinone determina un aumento dei livelli di cAMP miocardico e un aumento della fosforilazione del fosfolambano nei bambini, ma non negli adulti, con cardiomiopatia dilatativa idiopatica. Inoltre, i dati preliminari suggeriscono che i livelli piastrinici di cAMP sono correlati ai livelli tissutali. Lo scopo di questo studio è determinare se i livelli di cAMP piastrinico possono fungere da biomarcatore circolante per l'efficacia del milrinone dell'organo terminale (cardiaco) e indagare se i cambiamenti in questo biomarcatore sono correlati all'efficacia clinica. La definizione dei livelli piastrinici di cAMP nei pazienti pediatrici con malattie cardiache fornirebbe la base per un approccio personalizzato alla titolazione della dose di milrinone e consentirebbe l'identificazione di coloro che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal suo utilizzo.