Trombocytový a tkáňový cAMP: Nové biomarkery účinnosti milrinonu u dětí

Milrinon je inhibitor fosfodiesterázy typu III (PDE3) s místy účinku v hladkém svalstvu srdce a cév. PDE3 hydrolyzuje kritický druhý messenger cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a inhibice PDE3 (PDE3i) vede k pozitivnímu inotropnímu účinku v srdci prostřednictvím zvýšení cAMP. PDE3i způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév a indukuje vazodilataci a současně snižuje spotřebu kyslíku myokardem.

U dospělých má dlouhodobá PDE3i za následek maligní arytmie a zvýšené riziko náhlé smrti, a proto se u této populace nedoporučuje. V pediatrické populaci se srdečním selháním (SS) jsou však dlouhodobé ambulantní infuze milrinonu bezpečně používány jako paliativní terapie nebo jako most k transplantaci bez zvýšeného rizika neočekávaných úmrtí a vedou k menšímu počtu návštěv na pohotovosti a příjmu na SS. vylepšená klasifikace New York Heart Association (NYHA)/Ross. Kromě toho krátkodobá PDE3i (tj. milrinon) se úspěšně a rutinně používá u dětí s dekompenzovaným srdečním selháním po operaci srdce. U dětí podstupujících kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem je předvídatelný pokles srdečního indexu 6 až 18 hodin po kardiochirurgickém výkonu. Tento jev je známý jako syndrom nízkého srdečního výdeje (LCOS) a je typický tachykardií a špatnou perfuzí vedoucí k dysfunkci koncových orgánů a riziku srdeční zástavy. Milrinon je jediným osvědčeným lékem pro profylaktické použití u dětí po kardiochirurgickém výkonu k prevenci LCOS.

Zatímco standardní dávkování milrinonu se u dětí běžně používá, skutečný vztah mezi dávkou a odezvou není znám. Výzkumníci skutečně zaznamenali významnou variabilitu koncentrací milrinonu v séru mezi pacienty navzdory strategiím dávkování založeným na hmotnosti. Tato nejistota v dávkování je zkreslena rozdíly ve věku pacientů, velikosti a ontologickém zrání ledvin. Úpravy dávek milrinonu se proto mezi praktikujícími značně liší v závislosti na výdeji moči, stupni systémové vazodilatace a změně sérového kreatininu. Další nejistota spočívá v neschopnosti snadno identifikovat nejvhodnější dávku milrinonu pro vyvolání biologického účinku (jako je zvýšení kritického sekundárního posla (cAMP) u pediatrické populace.

Protože je milrinon vylučován v nezměněné formě močí, je funkce ledvin kritickým faktorem při dávkování milrinonu. Nedávno publikované údaje ukazují, že 73 % hladin milrinonu u dětí s akutním poškozením ledvin (AKI) bylo mimo terapeutické rozmezí. Děti jsou tak zvláště citlivé na nevhodné dávkování milrinonu. V současné době je AKI diagnostikována zvýšením sérového kreatininu (SCr). Bohužel ke zvýšení SCr může dojít až 3 dny po výskytu AKI. U dětí léčených milrinonem by tedy nedetekovaná AKI vedla k významnému předávkování. Vzhledem k tomu, že milrinon je také silným vazodilatátorem, nadměrné dávkování milrinonu u AKI by mohlo vést k hypotenzi - a další exacerbaci AKI. Včasná detekce AKI je proto zvláště důležitá u dětí užívajících milrinon. Předběžná data ukazují, že supraterapeutické koncentrace milrinonu a biomarkery AKI v moči se u pacientů s AKI zvyšují před SCr. V tomto grantu výzkumníci navrhují určit, zda zvýšení tkáňového inhibitoru metaloproteinázy a inzulinu podobného růstového faktoru vázajícího protein-7 (TIMP2xIGFBP7) (před zvýšením SCr) bude korelovat se zvýšenými hladinami cAMP v krevních destičkách a supraterapeutickými hladinami milrinonu.

Při absenci schopnosti určit optimální dávku jsou děti vystaveny riziku klinicky významného předávkování nebo nedostatečného dávkování milrinonu, což může vést k hemodynamickému zhoršení a dysfunkci koncových orgánů. Zatímco klinická odpověď na milrinon zůstává nejdůležitějším faktorem při rozhodování o titraci dávky, pro plnou optimalizaci dávkování milrinonu a minimalizaci toxicity související s léčivem je zapotřebí biomarker reprezentující biologický účinek milrinonu. Výzkumníci nedávno prokázali, že léčba milrinonem vede ke zvýšeným hladinám cAMP v myokardu a zvýšené fosforylaci fosfolambanu u dětí, ale ne u dospělých, s idiopatickou dilatační kardiomyopatií. Kromě toho předběžné údaje naznačují, že hladiny trombocytárního cAMP korelují s hladinami v tkáních. Účelem této studie je určit, zda hladiny trombocytárního cAMP mohou sloužit jako cirkulující biomarker pro účinnost milrinonu v koncovém orgánu (srdeční), a prozkoumat, zda změny v tomto biomarkeru korelují s klinickou účinností. Definování hladin cAMP v krevních destičkách u pediatrických pacientů se srdečním onemocněním by poskytlo základ pro personalizovaný přístup k titraci dávky milrinonu a umožnilo by identifikaci těch, kteří by s největší pravděpodobností měli prospěch z jeho použití.