이전에 치료받은 진행성 또는 전이성 MTAP 결핍 요로상피암 환자에서 Pemetrexed + AB928(에트루마데난트) + AB122(짐베렐리맙)의 삼중항 조합을 평가하기 위한 2상 연구

포함 기준:

1. 스크리닝 시점에 만 18세 이상
2. 환자는 MTAP 결핍 전이성 요로상피암종의 조직학적 확인이 있어야 합니다. MTAP 결핍은 기관 CLIA 인증 IHC 또는 차세대 시퀀싱(예: FoundationOne 또는 MDACC 게놈 분석)에 의해 MTAP 유전자의 복제수 손실을 나타내는 것으로 확인되어야 합니다. 이러한 종양이 MTAP 결핍인 경우 선상, 편평상피, 육종양, 미세유두상, 형질세포양 및 작은 세포 변화와 같은 조직학적 변이가 이 시험에 허용될 것입니다.
3. 환자는 2차 요법 또는 그 이상(PD-(L)1 제제를 사용한 ICI 이후)에 대해 고려될 수 있습니다. 이전 방광내 요법은 허용되며 이전 요법으로 간주되지 않습니다.

4. 모든 환자는 RECIST v1.1로 측정 가능한 질병과 생검을 위한 충분한 크기의 종양을 가지고 있어야 합니다. 일반적으로 간 및 폐 병변은 최소 1.0cm 이상이어야 하며, 림프절 단독 질환 환자는 최단 길이가 1.5cm 이상이어야 합니다.

   뼈에 국한된 질병이 있는 환자는 측정 가능한 용해 결함이 있는 경우 적합할 수 있습니다. 연구 PI는 측정 가능성과 관련된 질문의 최종 중재자입니다. 마취하에 방광 검사에서 3차원 종괴 또는 골반 측벽 고정이 있는 환자는 측정 가능한 질병이 있는 것으로 간주됩니다.

5. 환자는 ECOG 수행 상태가 ≤ 2여야 합니다.
6. 문서화된 간 전이가 있는 경우 AST 또는 ALT ≤ 2.5 x ULN 또는 ≤ 5 x ULN으로 정의된 적절한 간 기능.
7. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 길버트 증후군 또는 간 전이가 있는 피험자는 기준선 총 빌리루빈 ≤ 3.0 mg/dL이어야 합니다.
8. ANC ≥ 1.5 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL(수혈되었을 수 있음) 및 혈소판 ≥ 100 x 109/L로 정의된 적절한 골수 보유량.
9. 정상 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 45ml/min[24시간 소변을 사용하여 측정하거나 CockroftGault를 사용하여 계산하거나 국립 신장 질환 교육 프로그램(NKDEP)의 MDRD 방법을 사용하여 추정한 적절한 신장 기능( MDACC 연구소에서 보고한 방법] Cockroft-Gault 공식: CrCl = [(140-나이) • wt(kg)]/[72 • Creat (mg/dL)] (여성의 경우 0.85를 곱함)
10. 가임 여성 선별검사에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사.
11. 초경부터 폐경 후 1년 사이에 외과적으로 불임 처리되지 않은 것으로 정의되는 가임 여성 참가자는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다.

12. 가임 여성 참가자 및 가임 여성 파트너가 있는 남성 참가자는 연구 치료 시작부터 에트루마데난트의 마지막 투여 후 30일까지, 마지막 투여 후 90일까지 금욕을 유지하거나(이성애 성교를 자제) 매우 효과적인 피임 조치를 사용해야 합니다. 페메트렉세드의 마지막 투여 후 180일 중 더 긴 기간에 짐베렐리맙의 투여량.

    부록 5를 참조하십시오

13. Pemetrexed 투여 2일 전(지속성 NSAID의 경우 5일), 투여 당일 및 투여 후 2일에 NSAIDS를 중단할 수 있는 능력. 프로토콜에 따라 엽산, 비타민 B12 및 덱사메타손을 섭취하는 능력.

영형. 최소한의 치료가 필요한 경미한 자가면역 상태(예: 국소 건선 또는 백반증) 또는 전반적인 면역 체계에 영향을 미치지 않는 항-IL-17과 같은 표적 제제에 의해 잘 조절되는 전신 자가면역 상태. 호르몬 대체만 필요한 하시모토 갑상선염, 제1형 당뇨병 또는 외부 요인 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태의 병력이 있는 환자는 참여가 허용됩니다.

피. 사전 항 PD-1/PD-L1 치료는 필수입니다.

제외 기준:

1. Fredericia의 QT 보정 공식을 사용한 QTc ≥480msec
2. 에트루마데난트와의 약물 간 상호 작용에 대한 잠재적 위험으로 인해 참가자는 다음을 경험하지 않아야 합니다.

ㅏ. 연구 치료 시작 전 및 전체 연구 기간 동안 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 경구 투여(예: 프라조신, 로수바스타틴)된 치료 범위가 좁은 알려진 BCRP 기질을 사용한 치료 b. 연구 치료 시작 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 경구 투여(예: 디곡신)하는 좁은 치료 범위를 갖는 공지된 P-gp 기질을 사용한 치료 c. 알려진 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트) 및 강력한 CYP3A4 억제제(예: 클래리트로마이신, 자몽 주스, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 텔리트로마이신 및 보리코나졸)로 4주 이내에 치료 또는 연구 치료 시작 전 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 것) d. 에트루마데난트와 약물 간 상호 작용 가능성이 있는 관련 기질, 억제제 및 유도제의 추가 예는 다음을 참조하십시오. 약물 상호 작용-테이블-기질-억제제 및 유도제

씨. 경구 약물 사용을 방해하는 모든 위장 상태(예: 삼키기 어려움, 메스꺼움, 구토 또는 흡수 장애)

디. 아데노신 경로를 표적으로 하는 제제로 사전 치료

이자형. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기 반응의 병력

에프. 원발성 중추신경계(CNS) 악성 종양 또는 연수막 전이를 포함한 CNS 전이는 허용되지 않습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 뇌 전이가 이전 치료 후 최소 4주 동안 안정적이었고 지속적인 스테로이드 요구 사항이 없는 경우 허용됩니다.

g. 비흑색종 피부암, 조절된 국소 전립선암, 조절된 갑상선 유두암 및 모든 부위의 상피내 암종을 제외하고 환자가 2년 미만 동안 질병이 없는 다른 모든 악성 종양.

시간. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구에 참여하는 동안 임신할 계획이 있는 여성.

나. 배수로 제어할 수 없는 큰 3차 공간 유체의 존재. 페메트렉시드 치료 시작 전 또는 시작 도중 임상적으로 유의미한 기준치의 흉막 또는 복막 삼출(증상 또는 임상 검사 기준)이 발생하거나 있는 환자의 경우, 투여 전에 삼출액을 배출하는 것을 고려해야 합니다. 그러나 연구자의 의견에 삼출액이 질병의 진행을 나타내는 경우 환자는 연구 요법을 중단해야 합니다.

제이. 활동성 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함) 및 류마티스 관절염, 전신성 진행성 경화증[경피증], 전신성 홍반성 루푸스 또는 자가면역 혈관염[예: 베게너 육아종증]과 같은 자가면역 질환이 있는 환자는 이 연구에서 제외됩니다.

케이. 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태. 흡입 스테로이드, 과민 반응에 대한 구약으로서의 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 ≤10mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.

엘. 원발성 면역 결핍의 병력.

중. 동종 줄기세포 이식을 포함하여 이전에 장기 이식을 받은 환자.

N. 첫 번째 치료 투여 후 4주 이내 및 시험 기간 동안의 생백신은 금지됩니다. 어떤 시점에서든 COVID-19 백신을 접종해도 시험에서 제외되지 않습니다.

영형. 선별 검사 중 활동성 A, B 또는 C형 간염에 대한 참양성 검사 결과.

피. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.

큐. 진행 중이거나 활성 감염, 현재의 폐렴, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 증상이 있는 심장 부정맥 또는 간질성 폐 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.

아르 자형. 연구 요구 사항의 준수를 제한하거나 피험자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 손상시키는 제어되지 않는 정신 질환/사회적 상황.

에스. 연구 약물 제형에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.

티. 대수술(첫 번째 치료 투여 전 28일 이내에 PI 또는 공동 PI가 정의한 대로) 또는 이전 수술에서 여전히 회복 중.

유. 현재 투석 중인 환자.

v. 과거에 4등급 독성으로 인해 체크포인트 요법을 중단해야 했던 환자

승. 신보강 화학요법 또는 전이성 질환과 관련하여 이전의 항엽산제 요법.