Eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Triplet-Kombination von Pemetrexed plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit MTAP-Mangel

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings
2. Die Patienten müssen eine histologische Bestätigung eines metastasierten Urothelkarzinoms mit MTAP-Mangel haben. Ein MTAP-Mangel muss durch eine CLIA-zertifizierte IHC-Institution oder durch Next-Gen-Sequenzierung (wie FoundationOne- oder MDACC-Genomanalyse) verifiziert werden, die den Verlust der Kopienzahl des MTAP-Gens zeigt. Histologische Varianten wie Drüsen-, Plattenepithel-, sarkomatoide, mikropapilläre, plasmazytoide und kleinzellige Veränderungen sind für diese Studie zugelassen, wenn diese Tumoren MTAP-defizient sind.
3. Patienten können für eine Zweitlinientherapie oder darüber hinaus (nach ICI mit PD-(L)1-Wirkstoff) in Betracht gezogen werden. Jede vorherige intravesikale Therapie ist erlaubt und zählt nicht als vorherige Therapielinie.

4. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 und Tumore von ausreichender Größe für eine Biopsie haben. Im Allgemeinen sollten Leber- und Lungenläsionen mindestens 1,0 cm groß sein, und Patienten mit Nur-Lymphknoten-Erkrankung sollten Läsionen von ≥ 1,5 cm in der kürzesten Ausdehnung aufweisen.

   Patienten mit einer auf den Knochen beschränkten Erkrankung können geeignet sein, wenn ein messbarer lytischer Defekt vorliegt. Der Studien-PI ist die letzte Instanz in Fragen der Messbarkeit. Patienten mit einer dreidimensionalen Raumforderung oder Fixierung der Beckenseitenwand bei Blasenuntersuchung unter Anästhesie gelten als messbar.

5. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 haben.
6. Angemessene Leberfunktion gemäß Definition durch AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen.
7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen.
8. Angemessene Knochenmarksreserven, definiert durch eine ANC ≥ 1,5 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl (möglicherweise transfundiert) und Blutplättchen ≥ 100 x 109/l.
9. Angemessene Nierenfunktion definiert durch ein normales Serumkreatinin oder eine Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min [entweder gemessen mit 24-Stunden-Urin, berechnet mit CockroftGault oder geschätzt mit der MDRD-Methode des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( die von den MDACC-Laboratorien beschriebene Methode)] Cockroft-Gault-Formel: CrCl = [(140-Alter) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (für Frauen mit 0,85 multiplizieren)
10. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
11. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause, müssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen ab Beginn der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Etrumadenant-Dosis, 90 Tage nach der letzten, abstinent bleiben (auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden Dosis von Zimberelimab, 180 Tage nach der letzten Dosis von Pemetrexed, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

    Siehe Anhang 5

13. Die Fähigkeit, NSAIDs 2 Tage vor (5 Tage bei langwirksamen NSAIDs), am Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed zu unterbrechen. Die Fähigkeit, Folsäure, Vitamin B12 und Dexamethason gemäß Protokoll einzunehmen.

Ö. Leichte Autoimmunerkrankungen (wie lokalisierte Psoriasis oder Vitiligo), die eine minimale Behandlung erfordern, oder systemische Autoimmunerkrankungen, die durch Zielwirkstoffe wie Anti-IL-17, die das gesamte Immunsystem nicht beeinträchtigen, gut kontrolliert werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur einen Hormonersatz benötigen, Typ-I-Diabetes oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

P. Eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ist zwingend erforderlich

Ausschlusskriterien:

1. QTc ≥480 ms unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia
2. Aufgrund des potenziellen Risikos für Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant dürfen die Teilnehmer Folgendes nicht gehabt haben:

A. Behandlung mit bekannten BCRP-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Beginn und während der Studienbehandlung b. Behandlung mit bekannten P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung c. Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung d. Weitere Beispiele für relevante Substrate, Inhibitoren und Induktoren mit dem Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Etrumadenant finden Sie im Folgenden: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- Arzneimittelwechselwirkungen-Tabelle-Substrate-Hemmer-und-Induktoren

C. Jeder gastrointestinale Zustand, der die Einnahme von oralen Medikamenten ausschließen würde (z. B. Schluckbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Malabsorption)

D. Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf den Adenosin-Weg abzielt

e. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine

F. Primäre Malignome des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen, sind nicht zulässig. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Hirnmetastasen nach der vorherigen Behandlung mindestens 4 Wochen lang stabil waren und kein anhaltender Steroidbedarf besteht.

G. Jede andere Malignität, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von nicht-melanomatischem Hautkrebs, kontrolliertem lokalisiertem Prostatakrebs, kontrolliertem papillärem Schilddrüsenkarzinom und In-situ-Karzinom jeglicher Lokalisation.

H. Frauen, die während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.

ich. Vorhandensein einer großen Flüssigkeit im dritten Raum, die nicht durch Drainage kontrolliert werden kann. Bei Patienten, die vor oder während Beginn der Pemetrexed-Therapie klinisch signifikante Pleura- oder Peritonealergüsse entwickeln oder haben (aufgrund von Symptomen oder klinischer Untersuchung), sollte erwogen werden, den Erguss vor der Anwendung zu entleeren. Stellt der Erguss jedoch nach Meinung des Prüfarztes ein Fortschreiten der Erkrankung dar, sollte der Patient von der Studientherapie abgesetzt werden.

J. Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie], systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose] sind von dieser Studie ausgeschlossen.

k. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative Steroide, Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen und Nebennierenersatzsteroide in Dosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

l. Geschichte der primären Immunschwäche.

M. Patienten mit vorheriger Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

N. Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Therapiedosis und während Studien sind verboten. Der Erhalt eines COVID-19-Impfstoffs zu irgendeinem Zeitpunkt führt nicht zum Ausschluss aus der Studie.

Ö. Richtig positive Testergebnisse für aktive Hepatitis A, B oder C während des Screenings.

P. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

Q. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktuelle Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzrhythmusstörungen oder interstitielle Lungenerkrankung.

R. Unkontrollierte psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

S. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittelformulierungen.

T. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom PI oder Co-PIs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Therapiedosis definiert) oder sich noch von einer früheren Operation erholt.

u. Patient befindet sich derzeit in Dialyse.

v. Patienten, die in der Vergangenheit die Checkpoint-Therapie aufgrund einer Grad-4-Toxizität abbrechen mussten

w. Vorherige Antifolattherapie im Rahmen einer neoadjuvanten Chemotherapie oder Metastasierung.