Uno studio di fase 2 per valutare la combinazione tripletta di Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) in pazienti con carcinoma uroteliale con deficit di MTAP avanzato o metastatico precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento dello screening
2. I pazienti devono avere una conferma istologica di carcinoma uroteliale metastatico carente di MTAP. La carenza di MTAP deve essere verificata mediante IHC certificato CLIA istituzionale o mediante sequenziamento di nuova generazione (come l'analisi genomica FoundationOne o MDACC) che mostri la perdita del numero di copie del gene MTAP. Varianti istologiche come alterazioni ghiandolari, squamose, sarcomatoidi, micropapillari, plasmacitoidi e a piccole cellule saranno consentite per questo studio se questi tumori sono carenti di MTAP.
3. I pazienti possono essere considerati per la seconda linea di terapia o oltre (dopo ICI con agente PD-(L)1). Qualsiasi precedente terapia intravescicale è consentita e non conta come una precedente linea di terapia.

4. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile da RECIST v1.1 e tumori di dimensioni sufficienti per la biopsia. In generale, le lesioni epatiche e polmonari devono essere di almeno 1,0 cm e i pazienti con malattia dei soli linfonodi devono avere lesioni di ≥ 1,5 cm nella dimensione minima.

   I pazienti con malattia confinata all'osso possono essere ammissibili se è presente un difetto litico misurabile. Lo studio PI è l'arbitro finale nelle questioni relative alla misurabilità. I pazienti con una massa tridimensionale o fissazione del fianco pelvico all'esame della vescica in anestesia sono considerati affetti da malattia misurabile.

5. I pazienti devono avere un performance status ECOG ≤ 2.
6. Funzionalità epatica adeguata come definita da AST o ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche documentate.
7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤ 3,0 mg/dL.
8. Adeguate riserve di midollo osseo come definite da un ANC ≥ 1,5 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stato trasfuso) e piastrine ≥ 100 x 109/L.
9. Funzionalità renale adeguata come definita da una creatinina sierica normale o da una clearance della creatinina ≥ 45 ml/min [misurata utilizzando un'urina delle 24 ore, calcolata utilizzando CockroftGault o stimata utilizzando il metodo MDRD del National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( il metodo riportato dai laboratori MDACC)] Formula di Cockroft-Gault: CrCl = [(140-età) • wt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Moltiplicare per 0,85 per le femmine)
10. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
11. Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, definite come non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa, devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

12. Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo e i partecipanti di sesso maschile con partner femminili con potenziale riproduttivo devono mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive altamente efficaci dall'inizio del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di etrumadenant, 90 giorni dopo l'ultima dose di zimberelimab, 180 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed, qualunque sia il periodo più lungo.

    Si prega di fare riferimento all'allegato 5

13. La capacità di interrompere i FANS 2 giorni prima (5 giorni per i FANS a lunga durata d'azione), il giorno e 2 giorni dopo la somministrazione di Pemetrexed. La capacità di assumere acido folico, vitamina B12 e desametasone secondo il protocollo.

o. Condizioni autoimmuni lievi (come psoriasi localizzata o vitiligine) che richiedono un trattamento minimo o condizioni autoimmuni sistemiche ben controllate da agenti bersaglio come un anti-IL-17 che non influenzano il sistema immunitario generale. Possono partecipare i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiede solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

P. È obbligatoria una precedente terapia anti-PD-1/PD-L1

Criteri di esclusione:

1. QTc ≥480 msec utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia
2. A causa del potenziale rischio di interazioni farmacologiche con etrumadenant, i partecipanti non devono aver avuto:

UN. Trattamento con substrati BCRP noti con una finestra terapeutica ristretta, somministrati per via orale (ad es. prazosina, rosuvastatina) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio e durante il trattamento in studio b. Trattamento con substrati P-gp noti con una finestra terapeutica ristretta, somministrati per via orale (ad es. digossina) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio c. Trattamento con forti induttori noti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) e forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio d. Fare riferimento a quanto segue per ulteriori esempi di substrati, inibitori e induttori rilevanti con il potenziale di interazioni farmacologiche con etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabella delle interazioni farmacologiche-substrati-inibitori-e-induttori

C. Qualsiasi condizione gastrointestinale che precluderebbe l'uso di farmaci per via orale (ad es. Difficoltà a deglutire, nausea, vomito o malassorbimento)

D. Precedente trattamento con un agente mirato alla via dell'adenosina

e. Anamnesi di gravi reazioni allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

F. Non sono ammesse neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC, comprese le metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili per almeno 4 settimane dopo il trattamento precedente e non è richiesto alcun steroide in corso.

G. Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso, del carcinoma prostatico localizzato controllato, del carcinoma papillare tiroideo controllato e del carcinoma in situ di qualsiasi sede.

H. Donne in gravidanza o allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio.

io. Presenza di un ampio fluido del terzo spazio che non può essere controllato dal drenaggio. Per i pazienti che sviluppano o presentano versamenti pleurici o peritoneali clinicamente significativi al basale (sulla base dei sintomi o dell'esame clinico) prima o durante l'inizio della terapia con Pemetrexed, si deve considerare di drenare il versamento prima della somministrazione. Tuttavia, se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il versamento rappresenta una progressione della malattia, il paziente deve essere interrotto dalla terapia in studio.

J. I pazienti con malattia infiammatoria intestinale attiva (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune [ad es. Granulomatosi di Wegener] sono esclusi da questo studio.

K. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria, steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità e dosi di steroidi sostitutivi surrenali ≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

l. Storia di immunodeficienza primaria.

M. Pazienti sottoposti a precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.

N. Le vaccinazioni vive entro 4 settimane dalla prima dose di terapia e durante le prove sono vietate. La ricezione di un vaccino COVID-19 in qualsiasi momento non comporterà l'esclusione dalla sperimentazione.

o. Risultati veri positivi del test per l'epatite attiva A, B o C durante lo screening.

P. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

Q. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, polmonite in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o malattia polmonare interstiziale.

R. Malattie psichiatriche/situazioni sociali incontrollate che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

S. Allergia o ipersensibilità nota allo studio delle formulazioni dei farmaci.

T. Intervento chirurgico maggiore (come definito dal PI o dal co-PI entro 28 giorni prima della prima dose di terapia) o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.

tu. Paziente attualmente in dialisi.

v. Pazienti che in passato hanno dovuto interrompere la terapia del punto di controllo a causa della tossicità di grado 4

w. Precedente terapia con antifolato nel contesto di chemioterapia neoadiuvante o malattia metastatica.