Et fase 2-studie til evaluering af triplet-kombinationen af ​​Pemetrexed Plus AB928 (Etrumadenant) + AB122 (Zimberelimab) hos patienter med tidligere behandlet avanceret eller metastatisk MTAP-deficient urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på screeningstidspunktet
2. Patienter skal have histologisk bekræftelse af MTAP-deficient metastatisk urothelial carcinom. MTAP-mangel skal verificeres af institutionel CLIA-certificeret IHC eller ved Next gen-sekventering (såsom FoundationOne eller MDACC genomisk analyse), der viser kopiantal tab af MTAP-gen. Histologiske varianter såsom glandulære, pladeepitel-, sarcomatoid-, mikropapillære, plasmacytoide og små celleforandringer vil være tilladt i dette forsøg, hvis disse tumorer er MTAP-mangelfulde.
3. Patienter kan overvejes til anden behandlingslinje eller længere (efter ICI med PD-(L)1-middel). Enhver tidligere intravesikal terapi er tilladt og tæller ikke som en tidligere behandlingslinje.

4. Alle patienter skal have målbar sygdom ved RECIST v1.1 og tumorer af tilstrækkelig størrelse til biopsi. Generelt bør lever- og lungelæsioner være mindst 1,0 cm, og patienter med kun lymfeknudesygdom bør have læsioner på ≥ 1,5 cm i korteste dimension.

   Patienter med sygdom begrænset til knogle kan være berettiget, hvis der er en målbar lytisk defekt. Studiet PI er den endelige dommer i spørgsmål relateret til målbarhed. Patienter med en tredimensionel masse eller bækkensidevægsfiksering ved blæreundersøgelse under anæstesi anses for at have målbar sygdom.

5. Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus ≤ 2.
6. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis dokumenterede levermetastaser er til stede.
7. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
8. Tilstrækkelige knoglemarvsreserver som defineret ved en ANC ≥ 1,5 x 109/L, hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet) og blodplader ≥ 100 x 109/L.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved et normalt serumkreatinin eller en kreatininclearance ≥ 45 ml/min [enten målt ved hjælp af 24 timers urin, beregnet ved hjælp af CockroftGault, eller estimeret ved hjælp af MDRD-metoden fra National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ( metoden rapporteret af MDACC-laboratorier)] Cockroft-Gault-formel: CrCl = [(140-alder) • vægt(kg)]/[72 •Creat (mg/dL)] (Genikér med 0,85 for kvinder)
10. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
11. Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, defineret som ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

12. Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale og mandlige deltagere med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller anvende højeffektive præventionsforanstaltninger fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 30 dage efter den sidste dosis af etrumadenant, 90 dage efter den sidste dosis af zimberelimab, 180 dage efter den sidste dosis af pemetrexed, alt efter hvad der er længst.

    Der henvises til bilag 5

13. Evnen til at afbryde NSAID'er 2 dage før (5 dage for langtidsvirkende NSAID'er), dagen for og 2 dage efter administration af Pemetrexed. Evnen til at tage folinsyre, vitamin B12 og dexamethason i henhold til protokollen.

o. Milde autoimmune tilstande (såsom lokaliseret psoriasis eller vitiligo), der kræver minimal behandling eller systemiske autoimmune tilstande, der er godt kontrolleret af målmidler såsom en anti-IL-17, der ikke påvirker det samlede immunsystem. Patienter med en historie med Hashimotos thyroiditis, som kun kræver hormonudskiftning, type I-diabetes eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, får lov til at deltage.

s. Forudgående anti-PD-1/PD-L1-behandling er obligatorisk

Ekskluderingskriterier:

1. QTc ≥480 msek ved hjælp af Fredericias QT-korrektionsformel
2. På grund af den potentielle risiko for lægemiddelinteraktioner med etrumadenant må deltagerne ikke have haft:

en. Behandling med kendte BCRP-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling b. Behandling med kendte P-gp-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. digoxin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling c. Behandling med kendte stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, te posliathroconazol, te posliathroconazol eller week-4) 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling d. Se følgende for flere eksempler på relevante substrater, inhibitorer og inducere med potentiale for lægemiddelinteraktioner med etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lægemiddelinteraktionstabel-substrater-hæmmere-og-inducere

c. Enhver mave-tarmtilstand, der ville udelukke brugen af ​​oral medicin (f.eks. synkebesvær, kvalme, opkastning eller malabsorption)

d. Forudgående behandling med et middel rettet mod adenosinvejen

e. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner

f. Maligniteter i primært centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser, herunder leptomeningeale metastaser, er ikke tilladt. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tilladt, hvis hjernemetastaserne har været stabile i mindst 4 uger efter forudgående behandling og intet igangværende steroidbehov.

g. Enhver anden malignitet, som patienten har været sygdomsfri fra i mindre end 2 år, undtagen ikke-melanomatøs hudkræft, kontrolleret lokaliseret prostatacancer, kontrolleret skjoldbruskkirtelpapillær carcinom og in situ carcinom på ethvert sted.

h. Kvinder, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under deres deltagelse i undersøgelsen.

jeg. Tilstedeværelse af stor tredje rumvæske, som ikke kan kontrolleres af dræning. For patienter, som udvikler eller har klinisk signifikante pleurale eller peritoneale effusioner (på grundlag af symptomer eller klinisk undersøgelse) før eller under påbegyndelse af Pemetrexed-behandling, bør det overvejes at dræne effusionen før dosering. Hvis effusionen efter investigators mening repræsenterer progression af sygdom, bør patienten imidlertid seponeres fra undersøgelsesterapi.

j. Patienter med aktiv inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og ulcerøs colitis) og autoimmune lidelser såsom reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose] er udelukket fra denne undersøgelse.

k. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider, steroider som præmedier for overfølsomhedsreaktioner og binyreerstatningssteroider doser ≤10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

l. Anamnese med primær immundefekt.

m. Patienter, som tidligere har fået organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.

n. Levende vaccinationer inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen og under forsøg er forbudt. Modtagelse af en COVID-19-vaccine på et hvilket som helst tidspunkt vil ikke resultere i udelukkelse fra forsøget.

o. Ægte positive testresultater for aktiv hepatitis A, B eller C under screening.

s. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

q. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktuel pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller interstitiel lungesygdom.

r. Ukontrolleret psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

s. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelse af lægemiddelformuleringer.

t. Større kirurgisk procedure (som defineret af PI eller co-PI'er inden for 28 dage før den første dosis af behandlingen) eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation.

u. Patient i dialyse.

v. Patienter, der måtte seponere kontrolpunktsbehandling på grund af grad 4 toksicitet tidligere

w. Forudgående antifolatbehandling i forbindelse med neoadjuverende kemoterapi eller metastatisk sygdom.