Badanie fazy 2 oceniające potrójne połączenie pemetreksedu plus AB928 (etrumadenant) + AB122 (zimberelimab) u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym z niedoborem MTAP

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego
2. Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie przerzutowego raka urotelialnego z niedoborem MTAP. Niedobór MTAP musi zostać zweryfikowany przez instytucjonalną IHC z certyfikatem CLIA lub przez sekwencjonowanie nowej generacji (takie jak analiza genomowa FoundationOne lub MDACC) wykazujące utratę liczby kopii genu MTAP. Warianty histologiczne, takie jak zmiany gruczołowe, płaskonabłonkowe, sarkomatoidalne, mikrobrodawkowate, plazmacytoidalne i drobnokomórkowe będą dozwolone w tym badaniu, jeśli guzy te mają niedobór MTAP.
3. Pacjenci mogą być rozważani do drugiej lub dalszej linii terapii (po ICI z czynnikiem PD-(L)1). Każda wcześniejsza terapia dopęcherzowa jest dozwolona i nie liczy się jako wcześniejsza linia terapii.

4. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1 i guzy o rozmiarach wystarczających do biopsji. Ogólnie zmiany w wątrobie i płucach powinny mieć co najmniej 1,0 cm, a u pacjentów z chorobą obejmującą tylko węzły chłonne powinny mieć zmiany ≥ 1,5 cm w najkrótszym wymiarze.

   Pacjenci z chorobą ograniczoną do kości mogą być kwalifikowani, jeśli występuje mierzalny defekt lityczny. PI badania jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z mierzalnością. Pacjenci z trójwymiarową masą lub unieruchomieniem ściany bocznej miednicy podczas badania pęcherza moczowego w znieczuleniu są uważani za cierpiących na mierzalną chorobę.

5. Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG ≤ 2.
6. Właściwa czynność wątroby określona przez AspAT lub AlAT ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są udokumentowane przerzuty do wątroby.
7. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.
8. Odpowiednie rezerwy szpiku kostnego określone jako ANC ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona) i płytki krwi ≥ 100 x 109/l.
9. Właściwa czynność nerek określona na podstawie prawidłowego stężenia kreatyniny w surowicy lub klirensu kreatyniny ≥ 45 ml/min [mierzonego na podstawie 24-godzinnego moczu, obliczonego za pomocą CockroftGault lub oszacowanego za pomocą metody MDRD z Narodowego Programu Edukacji w zakresie Chorób Nerek (NKDEP) ( metoda podana przez laboratoria MDACC)] Wzór Cockrofta-Gaulta: CrCl = [(140-wiek) • waga (kg)]/[72 • Kreat (mg/dL)] (Pomnóż przez 0,85 dla kobiet)
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
11. Kobiety w wieku rozrodczym, określone jako niewysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

12. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zachować abstynencję (powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych) lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki etrumadenantu, 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zimberelimabu, 180 dni po ostatniej dawce pemetreksedu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

    Patrz załącznik 5

13. Możliwość przerwania stosowania NLPZ 2 dni przed (5 dni w przypadku długo działających NLPZ), w dniu i 2 dni po podaniu pemetreksedu. Możliwość przyjmowania kwasu foliowego, witaminy B12 i deksametazonu zgodnie z protokołem.

o. Łagodne stany autoimmunologiczne (takie jak miejscowa łuszczyca lub bielactwo) wymagające minimalnego leczenia lub ogólnoustrojowe stany autoimmunologiczne dobrze kontrolowane przez czynniki docelowe, takie jak anty-IL-17, które nie wpływają na ogólny układ odpornościowy. Pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto w wywiadzie wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

P. Wcześniejsza terapia anty-PD-1/PD-L1 jest obowiązkowa

Kryteria wyłączenia:

1. QTc ≥480 ms przy użyciu wzoru korekty QT Fredericii
2. Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji lekowych z etrumadenantem uczestnicy nie mogli mieć:

A. Leczenie znanymi substratami BCRP o wąskim oknie terapeutycznym, podawanych doustnie (np. prazosyna, rozuwastatyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem i przez cały okres leczenia w ramach badania b. Leczenie znanymi substratami P-gp o wąskim przedziale terapeutycznym, podawanych doustnie (np. digoksyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania c. Leczenie znanymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i dziurawcem) oraz silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telitromycyną i worykonazolem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania d. Więcej przykładów odpowiednich substratów, inhibitorów i induktorów, które mogą wchodzić w interakcje lek-lek z etrumadenantem, można znaleźć poniżej: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabela interakcji lekowych substraty-inhibitory-i-induktory

C. Każdy stan żołądkowo-jelitowy, który wykluczałby stosowanie leków doustnych (np. trudności w połykaniu, nudności, wymioty lub złe wchłanianie)

D. Wcześniejsze leczenie środkiem ukierunkowanym na szlak adenozynowy

mi. Historia ciężkich reakcji alergicznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne

F. Pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do OUN, w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, są niedozwolone. Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczone, jeśli przerzuty do mózgu były stabilne przez co najmniej 4 tygodnie po uprzednim leczeniu i nie ma stałego zapotrzebowania na sterydy.

G. Każdy inny nowotwór złośliwy, od którego pacjent nie chorował przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, kontrolowanego zlokalizowanego raka gruczołu krokowego, kontrolowanego raka brodawkowatego tarczycy i raka in situ o dowolnej lokalizacji.

H. Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie udziału w badaniu.

I. Obecność dużego płynu trzeciej przestrzeni, którego nie można kontrolować przez drenaż. W przypadku pacjentów, u których wystąpi lub wystąpi klinicznie istotny wysięk opłucnowy lub otrzewnowy (na podstawie objawów lub badania klinicznego) przed lub w trakcie rozpoczynania leczenia pemetreksedem, należy rozważyć drenaż wysięku przed podaniem dawki. Jeśli jednak w opinii badacza wysięk świadczy o postępie choroby, pacjenta należy przerwać z badanej terapii.

J. Pacjenci z czynną chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i zaburzeniami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera] są wykluczeni z tego badania.

k. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne, sterydy stosowane w premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości oraz kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

l. Historia pierwotnego niedoboru odporności.

M. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie narządu, w tym allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych.

N. Szczepienia żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki terapii oraz podczas badań są zabronione. Otrzymanie szczepionki przeciwko COVID-19 w dowolnym momencie nie spowoduje wykluczenia z badania.

o. Prawdziwie pozytywne wyniki testu na aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C podczas badań przesiewowych.

P. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

Q. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, obecne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, objawowe zaburzenia rytmu serca lub śródmiąższowa choroba płuc.

R. Niekontrolowana choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub zagrażają zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

S. Znana alergia lub nadwrażliwość na badane preparaty leków.

T. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją PI lub współ-PI w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii) lub powrót do zdrowia po wcześniejszej operacji.

u. Pacjent obecnie dializowany.

v. Pacjenci, którzy w przeszłości musieli przerwać terapię w punkcie kontrolnym z powodu toksyczności stopnia 4

w. Wcześniejsza terapia antyfolanowa w kontekście chemioterapii neoadiuwantowej lub choroby przerzutowej.