L. Tropica에 의한 ACL 치료에서 Glucantime과 비교한 경구용 Miltefosine의 효능 시험

레슈마니아증은 적어도 20종의 레슈마니아에 의해 발생하며 감염된 모래파리에 물려 전염됩니다. 레슈만편모충증은 88개국에서 발병하며 대부분 개발도상국입니다. 발생률이 주로 피부 형태인 150만~200만 명인 리슈만편모충증과 위험에 처한 인구 3억5000만 명은 피부 리슈만편모충증(CL)의 풍토병인 이란과 같은 일부 풍토병 국가에서 주요 건강 문제입니다. L. tropica 및 L. major 1, 2에 의해 발생하는 Zoonotic CL(ZCL). 5가 안티모니알(sodium stibogluconate 및 meglumine antimoniate)은 약 80년 동안 리슈마니아증의 표준 치료제로 사용되었습니다. Pentavalent antimonials는 부모에게만 제공되며 고통스럽고 독성이 있으며 대부분의 풍토병 지역에서 사용할 수 없으며 더욱이 때로는 여러 과정의 치료에도 항상 효과적인 것은 아닙니다. 최근 Leishmania의 antimonials에 대한 내성이 보고되었습니다. 물리적, 면역학적, 국소적 및 전신적 치료와 같은 다른 양식이 논란의 결과와 함께 사용됩니다 3,4.

Miltefosine은 세포 신호 전달 경로와 막 합성에 영향을 미치는 포스포콜린 유사체입니다 5.

거의 모든 마우스 변종은 L. major 및 L. mexicana 감염에 내성이 있습니다. Th2 유형의 면역 반응을 유도하고 감염은 인간 Kala azar와 유사한 전신 형태의 질병으로 발전하고 결국 모든 마우스가 질병에 굴복합니다. 밀테포신은 최근 콜롬비아에서 L. donovani에 의해 유발된 내장성 리슈마니아증(VL) 및 L. vianna panamensis에 의해 유발된 New World CL의 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다 6-8. 인도에서 L. donovani에 의해 유발된 VL 환자에 대한 경구용 밀테포신의 다양한 용량(4주 또는 6주)에 대한 개방형 라벨, 다기관, 2상 시험 결과는 95%의 완치율을 보여주었습니다(120명의 환자 모두 초기 기생충 완치 및 재발은 6명에서만 관찰됨) 6. 인도의 또 다른 무작위 공개 시험에서 VL 환자는 치료 종료 시 경구로 밀테포신(28일 동안 매일 약 2.5mg/kg) 또는 암포테리신 B(30일 동안 격일로 1mg/kg)를 받았습니다. 완치율은 100%였으며 밀테포시엔을 투여받은 환자의 6%만이 6개월까지 재발을 보였습니다. 다양한 투여량에 대해 94% 8. 콜롬비아와 과테말라에서 밀테포신에 대한 위약 대조 시험에서 L. v. panamensis에 의해 유발된 American CL은 miltfosine(28일 동안 경구로 하루 2.5mg/kg)으로 치료받았고, 유두 기간이 끝날 때, 당 miltefosine 그룹의 프로토콜 완치율은 91%, 위약 그룹의 경우 38% 9.

밀테포신의 항슈마니아 활성에 기여하는 분자 메커니즘은 명확하게 이해되지 않았지만 SCID 마우스 및 기타 결핍 마우스와 같은 면역결핍 마우스가 여전히 밀테포신 작용에 민감하기 때문에 분명히 그 효과는 면역 반응 및 대식세포에 영향을 미치지 않습니다 10-12. 밀테포신은 L. donovani 12-14에서 핵 DNA 응축 및 세포사멸 유사 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다.

CL에 대한 다양한 양식의 효능에 대한 보고서에서 관찰된 논란은 주로 연구 설계에서 질병의 자가 치유 특성을 고려하지 않았기 때문입니다. 다양한 약물에 대한 다양한 Leishmania 종의 감수성 변화 및 약물의 효능을 평가하는 데 사용되는 기준의 차이와 같은 요인이 중요합니다. L. tropica에 의한 ACL의 치료에서 glucantime의 효능에 대한 신뢰할 수 있는 보고는 없지만 확실히 그 효능은 매우 낮고 L. tropica는 glucantime에 대한 내성이 존재합니다(원고 제출). 잘 설계된 무작위 임상 시험을 통해서만 CL의 모든 치료 양식의 효능을 정확하게 평가할 수 있습니다. 이 연구에서 4주 동안 밀테포신 2.5mg/kg 체중의 경구 치료의 효능을 기생충학적으로 ACL이 입증된 환자에서 2주 동안 60mg/kg/일 글루칸타임 근육 주사의 표준 치료와 비교할 것입니다. 치료 시작 후 8주에 밀테포신을 투여받았으나 치료에 반응하지 않은 그룹의 모든 환자는 2주 동안 글루칸타임 60mg/kg/일의 표준 근육 주사로 치료됩니다. 임상시험은 GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인에 따라 진행된다.

연구 지역/환경: (지침: 연구가 수행될 지역 또는 환경을 설명하십시오. 이 설명은 연구 주제와 관련된 세부 사항을 다루어야 합니다.) 연구 장소: 이란에서 발병률이 높은 ACL 부위가 두 곳 있습니다. 하나는 Mashad, Khorasan이고 두 번째는 Bam, Kerman입니다. 현재 진행중인 최근 조사에 따르면 Bam의 ACL 발생률은 지진 이후 증가하고 있습니다. 시험은 충분한 수의 ACL 환자가 있는 두 사이트에서 수행되지만 모집을 더 빨리 완료하기 위해 두 사이트에서 시험을 수행할 수도 있습니다.

6.2 연구 대상: (지침: 연구 대상의 적격성 및 제외 기준) I) 포함 기준: a) 양성 도말 및/또는 배양에 근거하여 기생충학적으로 입증된 CL 사례; b) 그렇지 않으면 병력, 신체 검사 및 혈액 검사 결과(전혈구 검사[CBC], 간 기능 검사[LFT] 및 신장 기능 검사[RFT])에 근거한 건강한 피험자; c) 12-50세 d) 체중이 40kg을 초과하는 경우 e) 기꺼이 연구에 참여하고 정보에 입각한 동의서에 서명합니다(환자 또는 18세 미만의 경우 부모/보호자).

II) 제외 기준: a) 임산부 또는 수유부; b) 6개월 이상의 병변 지속 기간; c) 5개 이상의 병변의 수; d) 세균성 초감염이 있는 병변(들) e) 전체 표준 치료 과정의 이력(안티모니알제); f) 글루칸타임에 대한 알레르기 병력; g) 심각한 전신 질환(의사의 판단에 따름) h) 지난 60일 동안 약물 시험에 참여.

III) 중단 기준: a) 심각한 유해 사례가 발생함; b) 동의 철회.

철회된 사례는 연구자의 의견에 따라 무료로 치료되고 환자에게 유익합니다. 모든 철회 환자는 최종 분석(치료 의향 분석)에서 평가됩니다.

IV) 치료: 이 3상 무작위 공개 시험에서 시험의 포함 기준을 충족하는 피험자는 무작위 목록에 따라 두 그룹으로 무작위로 배정됩니다. 한 그룹은 2.5mg/kg 체중의 경구용 밀테포신으로 치료하고 두 번째 그룹은 60mg/kg/day 글루칸타임을 2주 동안 근육 주사로 치료합니다. 경구 밀테포신 정제는 0일, 7일, 14일 및 21일에 각 환자에게 전달됩니다. 포함된 각 환자에게 서면 지시서를 제공하고 심각한 부작용을 시사하는 증상(난치성 설사 및/또는 구토, 간, 신장 또는 조혈계 기능 장애의 증상)이 나타나면 연구팀에 연락하도록 안내한다. 코드가 포함된 무작위 목록의 사본은 WR 사무실에 보관됩니다. 치료 시작 8주 후, 경구용 밀테포신을 투여받았고 활동성 병변이 있는 모든 환자는 근육내 글루칸타임 주사(14일 동안 60mg/kg/일)로 치료됩니다.

v) 후속 조치: 포함된 모든 환자는 치료 시작 후 1, 2, 3, 4, 8 및 24주에 방문됩니다. 흐름도를 첨부합니다.

6.3 연구 설계: (지침: 연구 설계의 유형을 언급하십시오. 예: 횡단면, 사례 제어, 개입 연구 등..) 이 시험은 GCP 지침에 따른 공개 무작위 임상 시험입니다. 센터 교직원은 국내 및 국제적으로 GCP 교육에 충분한 자격을 갖추고 있으며, 이 그룹은 치료 및 백신 개발에 대한 여러 임상 시험을 완료했습니다.

v) 후속 조치: 치료 시작 후 1, 2, 3, 4, 8 및 24주에 환자를 방문합니다. 흐름도를 첨부합니다.

6.3 연구 설계: (지침: 연구 설계의 유형을 언급하십시오. 예: 횡단면, 환자-대조군, 개입 연구 등.) 이 연구는 GCP 지침에 따른 무작위 공개 임상 시험입니다. 센터 교직원은 국내 및 국제적으로 GCP 교육에 충분한 자격을 갖추고 있으며 GCP 지침에 따라 치료 및 백신 효능 시험에서 여러 임상 시험을 완료했습니다.

피부 리슈만편모충증: 임상적으로 의심스럽고 직접적인 도말 및/또는 배양으로 기생충학적으로 입증된 피부 병변. 연구 지역은 ACL에 대한 풍토병이지만 Leishmania 분리주의 일부는 단일 클론 항체 및 PCR 기술을 사용하여 특성화 및 식별에 사용될 것입니다.

임상 치료: 주요 임상 효능 매개변수는 경결이 사라지는(반흔이 있거나 없는) 모든 병변의 완전한 재상피화입니다. 임상적으로 완치된 병변에 대해서는 기생충학적 평가를 수행하지 않습니다.

임상적 개선: 궤양 및 경결의 크기 감소. 치료 실패: 경결 및 궤양의 크기 변화 또는 증가 없음. 재발: 치유된 병변 부위 또는 주변에 병변이 다시 나타나는 경우 재발로 간주됩니다.

기생충 치료: 치료 종료 및 추적 기간의 음성 도말 및 배양은 기생충 치료로 간주됩니다.

1. 레슈마니아증. 열대 질병 연구, 진행 1995-96. 13차 프로그램 보고서, WHO, 제네바, 1997.
2. Dowlati Y. 피부 리슈만편모충증: 임상적 측면. Clin Dermatol 1996;14:425-31.
3. Dowlati Y. 피부 레슈마니아증의 치료(구세계). 클린 더마톨 1996; 14:513-7.
4. 버먼 JD. 인간 레슈만 편모충증: 지난 10년 동안의 임상, 진단 및 화학 요법 개발. Clin Inf Dis 1997; 24:684-703.
5. Schmidt-Ott R, Klenner T, Overath P, Aebischer T. 헥사데실포스포콜린(Miltex)을 사용한 국소 치료는 실험적 피부 레슈마니아증에서 기생충 부담을 효율적으로 줄입니다. 트랜스 R Soc Trop Med Hyg. 1999; 93(1):85-90
6. Jha TK., Sundras S, Thakur CP 외. 밀테포신(miltefosine)은 인디언 바이스럴 리슈만편모충증 치료용 경구용 제제입니다. N Engl J Med 1999; 341:1795-800.
7. Sundar S, Jha TK, Thakur CP 등 인도 내장 리슈만편모충증에 대한 구강 밀테포신. N Engl J Med. 2002;347(22):1739-46.
8. Soto J, Toledo J, Gutierrez P, Nicholls RS, Padilla J, Engel J Fischer C, Voss A, Berman J, 경구제인 Miltefosine을 사용한 미국 피부 레슈만편모충증의 치료. 클린. 감염 디스. 2001;33:e57-e61
9. Soto J, Arana BA, Toledo J, 외. 신세계 피부 레슈마니아증 Clin Infect Dis에 대한 밀테포신. 2004년; 38(9):1266-72.
10. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, 외. 유방암의 피부 전이에 대한 국소 화학 요법인 6% 밀테포신 용액의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 시험. J Clin Oncol. 2001; 19(21):4150-9.
11. Escobar P, Yardley V, 크로프트 SL. Immunodeficient scid Mice.Antimicrob.Agents and Chemotherapy, 2001;:, Vol. 45, 아니오:61872-1875
12. Murray HW, Delph-Etienne S, T 세포 및 활성화된 대식세포 살균 메커니즘이 결핍된 마우스에서 헥사데실포스포콜린(밀테포신)의 내장 레슈마니살 활성. J. of Infec Dis. 2000;181:795-799
13. Paris C, Loiseau PM, Bories C, Breard J. Miltefosine은 Leishmania donovani promastigotes에서 세포 사멸과 같은 죽음을 유도합니다. Antimicrob Agents Chemother. 2004년; 48(3):852-9.
14. Verma NK, Dey CS. Leishmania donovani의 miltefosine 매개 죽음의 가능한 메커니즘. Antimicrob Agents Chemother. 2004년; 48(8):3010-5.