Wirksamkeitsstudie zu oralem Miltefosin im Vergleich zu Glucantime bei der Behandlung von ACL verursacht durch L. Tropica

Leishmaniose, verursacht durch mindestens 20 verschiedene Arten von Leishmania und übertragen durch den Stich infizierter Sandmücken. Leishmaniose ist in 88 Ländern endemisch, hauptsächlich in Entwicklungsländern. Leishmaniose mit einer Inzidenzrate von 1,5-2 Millionen meist kutaner Form und 350 Millionen gefährdeter Bevölkerung ist ein großes Gesundheitsproblem in einigen endemischen Ländern wie dem Iran, der endemisch für die kutane Leishmaniose (CL) ist, die sowohl durch anthroponotische CL (ACL) verursacht wird L. tropica und Zoonotic CL (ZCL), verursacht durch L. major 1, 2. Fünfwertige Antimonmittel (Natriumstibogluconat und Megluminantimonat) werden seit etwa 80 Jahren als Standardbehandlung der Leishmaniose eingesetzt. Fünfwertige Antimone sind nur parenteral erhältlich, was schmerzhaft, toxisch, in den meisten endemischen Gebieten nicht erschwinglich ist und darüber hinaus nicht immer wirksam ist, selbst manchmal bei mehreren Behandlungszyklen, kürzlich wurde über Resistenzen von Leishmania gegen Antimone berichtet. Andere Modalitäten wie physikalische, immunologische, topische und systemische Therapien werden mit umstrittenen Ergebnissen eingesetzt 3,4.

Miltefosin ist ein Phosphocholin-Analogon, das die Zellsignalwege und die Membransynthese beeinflusst 5.

Fast alle Mäusestämme sind resistent gegen L. major- und L. mexicana-Infektionen, bei resistenten L. major-Stämmen induziert eine Infektion eine vorübergehende selbstheilende Läsion ähnlich der menschlichen CL, begleitet von einer Th1-Reaktion, aber anfälligen BALB/c-Mäusen, die mit L. major infiziert sind induziert eine Immunantwort vom Th2-Typ, und die Infektion entwickelt sich zu einer systemischen Form der Krankheit, ähnlich der menschlichen Kala-Azar, und schließlich erliegt jede Maus der Krankheit. Miltefosin hat sich kürzlich als wirksam bei der Behandlung von viszeraler Leishmaniose (VL), verursacht durch L. donovani, und New World CL, verursacht durch L. vianna panamensis, in Kolumbien erwiesen 6-8. Die Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Phase-II-Studie mit verschiedenen Dosen von oralem Miltefosin (4 oder 6 Wochen) bei Patienten mit durch L. donovani verursachter VL in Indien zeigten eine Heilungsrate von 95 % (alle 120 Patienten zeigten eine anfängliche parasitologische Heilung und Rückfall wurden nur bei 6 Patienten beobachtet) 6. In einer anderen randomisierten, offenen Studie in Indien erhielten VL-Patienten Miltefosin oral (ca. 2,5 mg/kg täglich für 28 Tage) oder Amphotericin B (1 mg/kg, jeden zweiten Tag für 30 Tage) am Ende der Behandlung, parasitologisch Die Heilungsrate betrug 100 % und nur 6 % der mit Miltefosien behandelten Patienten zeigten nach 6 Monaten einen Rückfall 7. Phase I-II einer offenen Dosiseskalationsstudie mit Miltefosin gegen American CL in Kolumbien zeigte, dass orales Miltefosin sicher ist und die Heilungsrate 66 betrug und 94 % für unterschiedliche Dosierungen 8. In einer placebokontrollierten Studie mit Miltefosin in Kolumbien und Guatemala wurde durch L. v. panamensis verursachte amerikanische CL mit Miltfosin (2,5 mg/kg pro Tag oral über 28 Tage) behandelt. Protokoll-Heilungsraten für die Miltefosin-Gruppe betrugen 91 % und für die Placebo-Gruppe 38 % 9.

Die molekularen Mechanismen, die zur Antileishmaniose-Aktivität von Miltefosin beitragen, sind nicht klar verstanden, aber offensichtlich wirkt sich die Wirkung nicht auf die Immunantwort und Makrophagen aus, da immundefiziente Mäuse wie SCID-Mäuse und andere defiziente Mäuse immer noch für die Wirkung von Miltefosin empfänglich sind 10-12. Es wird gezeigt, dass Miltefosin in L. donovani 12-14 eine nukleäre DNA-Kondensation und einen Apoptose-ähnlichen Tod induziert.

Die Kontroverse, die in den Berichten über die Wirksamkeit verschiedener Modalitäten für CL beobachtet wurde, ist hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass die selbstheilende Natur der Krankheit beim Design der Studie nicht berücksichtigt wurde. Faktoren wie Schwankungen in der Empfindlichkeit verschiedener Leishmania-Spezies gegenüber den verschiedenen Arzneimitteln und Unterschiede in den Kriterien, die zur Bewertung der Wirksamkeit der Arzneimittel verwendet werden, sind wichtig. Obwohl kein zuverlässiger Bericht über die Wirksamkeit von Glucantime bei der Behandlung von ACL, verursacht durch L. tropica, verfügbar ist, ist die Wirksamkeit sicherlich sehr gering, und es gibt eine Resistenz von L. tropica gegenüber Glucantime (Manuskript eingereicht). Nur mit gut konzipierten, randomisierten klinischen Studien kann die Wirksamkeit jeglicher therapeutischer Modalitäten bei CL genau bewertet werden. In dieser Studie wird die Wirksamkeit einer oralen Behandlung von 2,5 mg Miltefosin pro kg Körpergewicht über 4 Wochen mit der Standardbehandlung von intramuskulären Injektionen von 60 mg/kg/Tag Glucantime über 2 Wochen bei Patienten mit parasitologisch nachgewiesenem ACL verglichen. 8 Wochen nach Beginn der Behandlung wird jeder Patient in der Gruppe, der Miltefosin erhalten hat und nicht auf die Behandlung angesprochen hat, 2 Wochen lang mit den standardmäßigen intramuskulären Injektionen von 60 mg/kg/Tag Glucantime behandelt. Die klinische Studie wird nach den Richtlinien der GCP (Good Clinical Practice) durchgeführt.

Studienbereich/-rahmen: (Anweisungen: Beschreiben Sie den Bereich oder den Rahmen, in dem die Studie durchgeführt wird. Diese Beschreibung sollte die für das Studienthema relevanten Details enthalten.) Studienort: Es gibt zwei Orte von ACL mit hoher Inzidenzrate im Iran; einer ist Mashad, Khorasan und der zweite ist Bam, Kerman, die Inzidenzrate von ACL in Bam steigt nach einem Erdbeben gemäß einer kürzlich durchgeführten Umfrage. Die Studie wird an beiden Standorten mit einer ausreichenden Anzahl von ACL-Patienten durchgeführt, aber auch um die Rekrutierung schneller abzuschließen, könnte die Studie an beiden Standorten durchgeführt werden.

6.2 Studienteilnehmer: (Hinweise: Zulassungs- und Ausschlusskriterien der Studienteilnehmer) I) Einschlusskriterien: a) Parasitologisch nachgewiesene CL-Fälle aufgrund positiver Ausstriche und/oder Kultur; b) ansonsten Gesunde aufgrund von Anamnese, körperlicher Untersuchung und Ergebnissen von Blutuntersuchungen (großes Blutbild [CBC], Leberfunktionstests [LFT] und Nierenfunktionstests [RFT]); c) Alter 12-50 Jahre; d) Körpergewicht über 40 kg; e) bereit, an der Studie teilzunehmen und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen (durch den Patienten oder seine Eltern/Erziehungsberechtigten, falls er jünger als 18 Jahre ist).

II) Ausschlusskriterien: a) Schwangere oder stillende Frauen; b) Läsionsdauer mehr als 6 Monate; c) Anzahl der Läsionen mehr als 5; d) Läsion(en) mit bakterieller Superinfektion e) Vorgeschichte des vollständigen Verlaufs der Standardbehandlung (Antimone); f) Vorgeschichte einer Allergie gegen Glucantime; g) schwere systemische Erkrankungen (wie vom Arzt beurteilt); h) Teilnahme an Arzneimittelstudien in den letzten 60 Tagen.

III) Absetzkriterien: a) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis tritt auf; b) Widerruf der Einwilligung.

Zurückgezogene Fälle werden gemäß der Meinung des Ermittlers und zum Nutzen der Patienten kostenlos behandelt. Alle zurückgezogenen Patienten werden abschließend ausgewertet (Intent-to-treat-Analyse).

IV) Behandlung: In dieser randomisierten offenen Studie der Phase III werden Probanden, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, gemäß einer Randomisierungsliste nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe wird mit 2,5 mg/kg Körpergewicht oralem Miltefosin behandelt und die zweite Gruppe wird 2 Wochen lang mit intramuskulären Injektionen von 60 mg/kg/Tag Glucantime behandelt. Die oralen Miltefosin-Tabletten werden jedem Patienten an den Tagen 0, 7, 14 und 21 verabreicht. Jedem eingeschlossenen Patienten wird ein schriftliches Merkblatt ausgehändigt, und der Patient wird angewiesen, das Forschungsteam beim Auftreten von Symptomen zu kontaktieren, die auf schwere Nebenwirkungen hindeuten (hartnäckiger Durchfall und/oder Erbrechen, Symptome von Leber-, Nieren- oder Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems). Eine Kopie der Randomisierungsliste mit den Codes wird im WR-Büro aufbewahrt. Acht Wochen nach Beginn der Behandlung wird jeder Patient, der orales Miltefosin erhalten hat und eine aktive Läsion hat, mit intramuskulären Glucantime-Injektionen (60 mg/kg/Tag für 14 Tage) behandelt.

v) Nachsorge: Jeder eingeschlossene Patient wird 1, 2, 3, 4, 8 und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung besucht. Das Flussdiagramm ist beigefügt.

6.3 Studiendesign: (Anweisung: Erwähnen Sie die Art des Studiendesigns, z. B. Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Interventionsstudie usw.) Diese Studie ist eine offene randomisierte klinische Studie gemäß den GCP-Richtlinien. Die akademischen Mitarbeiter des Zentrums sind national und international in der Ausbildung von GCP gut qualifiziert, mehrere klinische Studien sowohl in der therapeutischen als auch in der Impfstoffentwicklung wurden von dieser Gruppe abgeschlossen.

v) Nachsorge: Die Patienten werden 1, 2, 3, 4, 8 und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung besucht. Das Flussdiagramm ist beigefügt.

6.3 Studiendesign: (Hinweis: Erwähnen Sie die Art des Studiendesigns, z. B. Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Interventionsstudie usw.) Diese Studie ist eine randomisierte, offene klinische Studie gemäß den GCP-Richtlinien. Das akademische Personal des Zentrums ist national und international in der Ausbildung von GCP gut qualifiziert und hat mehrere klinische Studien sowohl in therapeutischen als auch in Impfstoff-Wirksamkeitsstudien gemäß den GCP-Richtlinien abgeschlossen.

Kutane Leishmaniose: Hautläsionen klinisch verdächtig und parasitologisch durch direkten Abstrich und/oder Kultur nachgewiesen. Das Untersuchungsgebiet ist endemisch für ACL, aber ein Teil der Leishmania-Isolate wird zur Charakterisierung und Identifizierung unter Verwendung von monoklonalen Antikörpern und PCR-Technik verwendet.

Klinische Heilung: Der primäre klinische Wirksamkeitsparameter ist die vollständige Reepithelisierung aller Läsionen mit Verschwinden der Verhärtung (mit oder ohne Narbe). An klinisch geheilten Läsionen wird keine parasitologische Untersuchung durchgeführt.

Klinische Besserung: Verringerung der Ulkusgröße und Verhärtung. Therapieversagen: Keine Veränderung oder Vergrößerung der Verhärtung und des Ulkus. Rezidiv: Das Wiederauftreten der Läsion an der Stelle oder Peripherie der geheilten Läsion wird als Rezidiv betrachtet.

Parasitologische Heilung: Negativer Abstrich und Kultur am Ende der Behandlung und Nachbeobachtungszeit gelten als parasitologische Heilung.

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