PKDL이 있는 어린이를 위한 밀테포신

배경:

kala-azar로도 알려진 내장 레슈마니아증은 방글라데시, 네팔, 인도, 남수단, 수단, 브라질의 농촌 지역에 거주하는 극빈층에 영향을 미치는 방치된 열대성 질병으로 연간 500,000건의 새로운 사례가 발생하고 10%의 사망률을 보입니다. 2008년부터 방글라데시, 인도, 네팔에서 NKEP(National VL / Kala-azar (KA) Elimination Program)의 일환으로 방글라데시, 인도, 네팔에서 VL 치료를 위한 최초의 경구용 약물 Miltefosine(MF)이 도입되었습니다. 치료 기간은 체중이 각각 25kg 이상 및 25kg 미만인 성인의 경우 100mg/일 또는 50mg/일 용량으로 28일입니다. 어린이의 경우 ≤ 2 mg/Kg/24h입니다. VL에 대한 MF의 효능은 87%이지만, 이들 중 15%에서 매년 약 300건의 발병률을 보이는 Post-kala-azar Dermal(PKDL) Leishmaniasis가 발생하는 것으로 관찰되었으며, 주로 방글라데시의 Mymensingh 지역(대부분 VL 국가의 고유 지역). PKDL의 임상 증상은 황반/구진/결절/혼합 병변입니다. PKDL이 있는 어린이와 청소년은 그 외에는 임상적으로 건강하지만 이 환자들은 수년간 계속해서 기생충을 옮기고 모래파리 물림을 통해 다른 사람에게 기생충을 전염시킬 수 있습니다. 이런 식으로 이 환자들은 전염병 간 저장소 역할을 하고 지역 사회에서 VL의 새로운 발생을 시작할 수 있습니다. 유일한 현재 치료 옵션은 SSG로 120회 주사하는 것입니다(6개월 동안 한 달에 연속 20일 동안 하루에 한 번 주사). 주사는 매우 고통스럽고 심장 부정맥 및 사망으로 인한 갑작스러운 심부전을 포함한 위험과 관련됩니다. 따라서 PKDL 환자는 일반적으로 치료를 찾지 않으며 SSG로 치료할 때 순응도가 매우 낮습니다. 따라서 더 나은 순응도를 보장할 수 있는 안전하고 효과적인 치료가 절실히 필요합니다. 인도의 최근 연구에 따르면 성인 PKDL 환자의 MF로 12주 치료가 효과적이고(94%) 안전합니다. 그러나 이 연구에서는 성인 PKDL 사례가 24건만 보고되었습니다. 비슷한 결과가 네팔의 성인 PKDL 환자에게서 관찰되었습니다. PKDL 소아에 대한 12주 골수섬유증 치료의 안전성 및 효능과 이러한 소아에서 골수섬유화증의 약동학에 대한 정보는 없습니다. VL 어린이의 MF에 대한 노출은 2.5mg/Kg/일의 기존 용량에서 구강 MF에 덜 노출되었으므로 이제 전문가는 MF의 알로메트릭 용량을 권장합니다. 따라서 소아의 PKDL 치료를 위해 12주 동안 MF의 1일 알로메트릭 용량의 효능 및 안전성에 대한 연구가 시급히 필요하다.

PKDL의 위험 요인은 제대로 조사되지 않았습니다. VL 환자의 어린 나이와 PKDL에 대한 유전적 감수성이 PKDL에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 식수를 통한 비소 노출과 단백질-에너지 영양실조는 방글라데시의 공중 보건 문제입니다. 비소와 비타민 E 및 기타 영양소 결핍은 감염에 대한 선천적 및 후천적 면역을 억제하기 때문에 PKDL에 직접적으로 또는 복합적으로 기여할 수 있습니다.

가설(들) 및 목표:

1. 12주 동안 PKDL 소아에서 Miltefosine 경구 투여는 95% 이상의 완치율로 안전합니다. 2. 소아 및 청소년의 PKDL 발달은 유전적으로 소인이 있으며 IL-10 및 IFN-감마 유전자 다형성과 연관되어 IL-10의 높은 혈청 수준 및 IFN-감마의 낮은 혈청 수준을 유발합니다. 3. 낮은 혈청 비타민 E 및 비소 노출과 같은 영양 및 환경 요인은 PKDL과 관련이 있습니다.

연구 설계:

이 연구에는 과거에 VL 치료를 받은 어린이 중 PKDL 의심 환자에 대한 횡단면 조사, 치료 후 12개월 추적 조사가 포함된 MF에 대한 공개 임상 시험 및 PKDL 위험 요인에 대한 동시 사례 제어 연구가 포함됩니다. 기생충학적으로 확인된(현미경 및/qPCR에 의한 피부 표본에서 기생충의 입증) PKDL 어린이는 알로메트릭 일일 투여량에서 경구 밀테포신(MF)을 사용한 공개 임상 시험의 대상이 될 것입니다. 연구의 사례-대조군 구성 요소에서 확인된 PKDL 어린이가 사례가 됩니다. 과거에 VL 치료를 받았고 현재 피부 병변이 없는 어린이가 대조군이 될 것이며 지역, 연령, 성별 및 VL 치료 시간에 따라 사례와 일치될 것입니다. 포함 기준은 다음과 같습니다: 과거에 VL 치료를 받은 아동, 2세 이상 18세 미만, 성별, PKDL 사례/대조군으로 사례 정의 충족, 연구 참여에 대한 부모/보호자 동의 . 제외 기준은 다음과 같습니다: 케이스/대조군에 대한 모든 포함 기준을 충족하지 않음, 피부 진균 감염/나병, 비소 피부병에 대한 임상적 증거 없음, rK39 신속 검사에 대해 음성, 후속 조치 동안 PKDL이 발병할 대조군 어린이. 예상되는 95% 완치율을 기준으로 73명의 PKDL 어린이 표본 크기는 추정 정확도가 5%인 양측 95% 신뢰 구간을 생성합니다. 10%의 감소율을 고려하여 최종 샘플 크기는 각 그룹의 어린이 80명이며 총 샘플 크기는 160입니다. 혈액, 소변 및 모발 표본은 치료 전과 12개월 후속 조치에서 그리고 기준선의 대조군에서만 수집됩니다. 1차 결과는 골수섬유화증으로 12주 치료의 안전성과 완치율입니다. 치료는 치료 후 12개월에 90% 이상의 피부 병변과 LD 소체 및 리슈만편모충 DNA에 대해 음성인 피부 및 혈액 표본의 해상도로 정의됩니다. 안전성은 부작용(AE)의 빈도로 측정됩니다. 우리는 구토 및 설사와 같은 일시적인 AE가 30% 미만이고 심각한 부작용이 없을 것으로 예상합니다.

잠재적 인 영향:

PKDL을 가진 어린이의 치료에 대해 12주 동안 알로메트릭 일일 용량의 MF로 치료하는 것이 안전하고 효과적인 것으로 밝혀지면 National VL Elimination Program을 통해 규모를 확장할 것입니다. 케이스 컨트롤 구성 요소를 통해 PKDL에 대한 예방 전략을 설계하는 데 도움이 되는 PKDL에 대한 영양적/환경적 위험 요소를 찾을 수 있습니다.