유방암에 대한 Neoadjuvant Lapatinib의 I/II상 연구
HER-2 양성 국소 진행성/염증성 또는 수술 가능한 큰 유방암에 대한 신보강 치료로서 라파티닙 및 도세탁셀의 I-II상 연구
근거: 도세탁셀, 플루오로우라실, 에피루비신, 사이클로포스파미드와 같은 화학 요법에 사용되는 약물은 종양 세포를 죽이거나 분열을 멈추는 등 종양 세포의 성장을 멈추기 위해 다양한 방식으로 작용합니다. 라파티닙은 세포 성장에 필요한 일부 효소를 차단하여 종양 세포의 성장을 멈출 수 있습니다. 트라스투주맙과 같은 단클론 항체는 다양한 방식으로 종양 성장을 차단할 수 있습니다. 일부는 종양 세포의 성장 및 확산 능력을 차단합니다. 다른 사람들은 종양 세포를 찾아서 죽이는 것을 돕거나 종양을 죽이는 물질을 종양 세포에 옮깁니다. 수술 전에 이러한 치료를 하면 종양이 작아지고 제거해야 하는 정상 조직의 양이 줄어들 수 있습니다. 수술 후 트라스투주맙을 투여하면 수술 후 남아 있는 종양 세포를 죽일 수 있습니다.
목적: 이 무작위배정 1/2상 시험은 병용 화학요법과 함께 또는 병용 화학요법 없이 제공될 때 도세탁셀과 라파티닙의 부작용과 최적 용량을 연구하고 이들이 국소 진행성, 염증성 또는 절제 가능한 유방암이 있는 여성을 치료하는 데 얼마나 효과가 있는지 확인합니다.
연구 개요
상세 설명
목표:
주요한
- HER2 양성 국소 진행성, 염증성 또는 절제 가능한 큰 유방암 환자에서 플루오로우라실, 에피루비신 염산염 및 시클로포스파미드(FEC 화학요법) 전후에 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트를 포함하는 신보강 요법의 최대 허용 용량을 결정합니다. (1단계)
- 이러한 환자에서 이 요법의 안전성을 결정합니다. (1단계)
- 신보조 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트에 이어 FEC 화학요법으로 치료받은 환자와 신보조 도세탁셀 및 트라스투주맙(Herceptin®) 이후 FEC 화학요법으로 치료받은 환자에서 병리학적 완전 반응률을 결정합니다. (2단계)
중고등 학년
- 이들 환자에서 신보조제 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트의 생물학적 활성(즉, 세포사멸 및 증식 마커[PTEN 돌연변이 및 기능, pAkt, mTOR 및 관련 단백질]의 변화)을 결정합니다. (1단계)
- 부작용 또는 생물학적 변형을 결정합니다. (1단계)
- 이러한 환자에서 이러한 요법의 내약성을 결정합니다. (2단계)
- 이러한 요법의 임상 활동을 결정합니다. (2단계)
- 도세탁셀과 라파티닙 디토실레이트로 치료받은 환자의 반응을 예측할 수 있는 유전자를 식별합니다. (2단계)
개요: 이것은 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트에 대한 다기관 공개 라벨 1상 용량 증량 연구에 이어 무작위 2상 연구입니다. 연구의 2상 부분에 등록된 환자는 기관 및 질병 상태(국소적으로 진행된 질병 대 수술 가능한 큰 종양)에 따라 계층화됩니다.
1상(2010년 5월 26일 현재 완료): 환자는 1일에 1시간 이상 도세탁셀 IV를 투여받고 1-21일에 1일 1회 경구용 라파티닙 디토실레이트를 투여받습니다. 치료는 4코스 동안 3주마다 반복됩니다. 의사의 재량에 따라 두 가지 추가 과정이 제공될 수 있습니다.
- 최대 내약 용량(MTD)이 결정될 때까지 3-6명의 환자 코호트가 도세탁셀과 라파티닙 디토실레이트의 점증 용량을 받습니다. MTD는 환자 3명 중 최소 2명 또는 6명 중 2명이 용량 제한 독성(DLT)을 경험하기 이전의 용량으로 정의됩니다.
1단계 연결 단계(2010년 5월 26일 현재 완료): 환자는 1일에 15분에 걸쳐 플루오로우라실 IV, 60분에 걸쳐 에피루비신 하이드로클로라이드 IV, 60분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 포함하는 FEC 화학 요법을 받습니다. 치료는 3코스 동안 3주마다 반복됩니다. 환자는 또한 최대 3개 코스에 대해 MTD에서 1상에서와 같이 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트를 투여받습니다.
- 3-6명의 환자 코호트는 MTD가 결정될 때까지 FEC 화학요법과 함께 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트의 단계적 감소 용량을 받습니다. MTD는 3명 중 2명 또는 6명의 환자 중 2명이 DLT를 경험하는 용량 이전의 용량으로 정의됩니다.
2상: 환자는 3개의 치료군 중 1개로 무작위 배정됩니다.
- 1군: 환자는 FEC 화학 요법에 이어 1기의 가교 단계에서와 같이 MTD에서 도세탁셀 및 라파티닙 디토실레이트를 받습니다.
- II군: 환자는 1일, 8일 및 15일에 60분에 걸쳐 도세탁셀 IV를 투여받고 30-90분에 걸쳐 트라스투주맙(Herceptin®) IV를 투여받습니다. 그런 다음 환자는 1기의 브리지 단계에서와 같이 FEC 화학 요법을 받습니다. 도세탁셀 및 트라스투주맙을 사용한 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 3개 과정 동안 3주마다 반복됩니다.
- III군: 환자는 60분에 걸쳐 도세탁셀 IV, 1기의 가교 단계에서와 같이 MTD에서 라파티닙 디토실레이트, 1일, 8일 및 15일에 30-90분에 걸쳐 트라스투주맙(Herceptin®) IV를 투여받습니다. 그런 다음 환자는 1상 브리지 단계에서와 같이 FEC 화학 요법을 받습니다. 도세탁셀, 라파티닙 디토실레이트 및 트라스투주맙을 사용한 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 3개 과정 동안 3주마다 반복됩니다.
그런 다음 모든 환자는 수술을 받아 종양을 제거합니다. 그런 다음 환자는 1년 동안 3주마다 트라스투주맙을 받을 수 있습니다.
약동학 연구를 위해 혈액 샘플을 기준선에서 그리고 연구 동안 주기적으로 수집합니다. 환자는 또한 기준선에서 그리고 실험실 연구를 위한 연구 동안 주기적으로 종양 생검을 받습니다. 혈액 및 조직 샘플은 바이오마커 프로파일링(HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, 서바이빈, PTEN), 면역조직화학, 형광 제자리 하이브리드화(TopoII, HER2) 및 프로테오믹스.
연구 치료 완료 후, 환자를 주기적으로 추적합니다.
예상되는 누적: 총 150명의 환자가 2상에 누적될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Liege, 벨기에
- C.H.U. Sart-Tilman
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Namur, 벨기에
- Clinique Sainte Elisabeth
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Geneve, 스위스
- Hôpitaux universitaires de Genève - HUG - site de Cluse-Roseraie
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Lausanne, 스위스
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Ljubljana, 슬로베니아
- The Institute Of Oncology
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Edinburgh, 영국
- Western General Hospital
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Bordeaux, 프랑스
- Institut Bergonie
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Limoges, 프랑스
- CHRU de Limoges
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Lyon, 프랑스
- Centre Léon Bérard
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Montpellier, 프랑스
- CRLC Val d'Aurelle
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Rouen, 프랑스
- Centre Henri Becquerel
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Saint-Cloud, 프랑스
- Hôpital René Huguenin - Institut Curie
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Strasbourg, 프랑스
- Centre Paul Strauss
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Villejuif, 프랑스
- Institut Gustave Roussy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
질병 특성:
다음 기준을 충족하는 조직학적으로 확인된 침윤성 유방암:
1단계
다음 중 하나로 정의되는 국소 진행성 또는 염증성 질환, 또는 수술 가능한 대규모 질환의 특정 하위군으로, 신보강 화학요법이 적절합니다.
- 임상 단계 T4a-d, 임의의 N(염증성 유방 암종: 종양 덩어리, 유방 비대, 피부의 부종 및 열감이 종종 존재하지만 진단에 필수적인 것은 아님)
- 모든 임상 T, N2 또는 N3(동측 쇄골상 결절)
- cT3cN0,1 임의의 에스트로겐 수용체(ER)
- cT2cN1 모든 ER
- cT2cN0 ER 음성
- 양측 유방암의 존재가 허용됩니다.
뼈, 간 또는 기타 광범위한 전이 없음
- 최소한의 폐, 피부 또는 결절 전이는 조사자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다(1상만 해당).
2단계
다음 중 하나로 정의되는 국소 진행성 또는 염증성 유방암:
- 임상 T4a-d, 모든 N(염증성 유방 암종: 종양 덩어리, 유방 비대, 피부의 부종 및 열감이 종종 존재하지만 진단에 필수적인 것은 아님)
- 모든 임상 T, N2 또는 N3(동측 쇄골상 결절)
- 그리고 M0
- 한쪽만 HER2 양성인 경우 양측성 유방암이 허용됩니다.
- 모든 큰 절제 가능한 T2 또는 T3 유방암, M0
- 면역조직화학법에 의한 HER2-양성 질환, 형광 원위치 혼성화 및/또는 발색원 원위치 혼성화
- CNS 개입 없음
- 중개 연구에 의해 표시된 모든 핵심 생검에 대해 2개의 냉동 트루컷
호르몬 수용체 상태:
- 에스트로겐 수용체 및/또는 프로게스테론 수용체 양성 또는 음성 종양
환자 특성:
- 여성
- WHO 실적 상태 0-2
- 헤모글로빈 > 10.0g/dL
- 절대 호중구 수 > 1,500/mm^3
- 혈소판 수 > 100,000/mm^3
- 빌리루빈 < 정상 상한치(ULN)의 1.5배
- AST 및 ALT < ULN의 3배
- 크레아티닌 < ULN의 1.5배
- 지난 3년 이내에 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종(2기)을 제외한 다른 악성 종양 없음
- MUGA 또는 ECHO에 의한 정상 LVEF
- 심전도 정상
- 임신 또는 수유 중이 아님
- 음성 임신 테스트
- 가임 환자는 연구 치료 완료 2주 전, 도중 및 완료 후 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
- 현재 활동성 간 또는 담도 질환 없음(길버트 증후군, 무증상 담석 또는 연구자 평가에 따른 치료가 필요하지 않은 안정적인 만성 간 질환 환자 제외)
지난 6개월 이내에 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 심장 질환이나 의학적 상태가 없습니다.
- 문서화된 울혈성 심부전의 병력
- 통제되지 않는 고위험 부정맥
- 항협심증 약물이 필요한 협심증
- 임상적으로 중요한 판막 심장 질환
- ECG에 대한 경벽 경색의 증거
- 수축기 혈압(BP) > 180mmHg 또는 확장기 혈압 > 100mmHg로 정의되는 잘 조절되지 않는 고혈압
- 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있음
- 반복 투약 및 후속 조치에 접근 가능
- 동시 자몽 주스 없음
- 활성 또는 제어되지 않은 감염 없음
- 다른 심각한 질병 없음
- 흡수장애 증후군 없음
- 다른 의학적 상태 없음(예: 만성 알코올 남용, 간염, HIV 및/또는 간경변의 병력)
- 연구 참여를 방해하는 심리적, 가족적, 사회적 또는 지리적 조건이 없음
이전 동시 치료:
- 유방암에 대한 화학 요법, 방사선 요법 또는 호르몬 요법을 포함한 암에 대한 사전 요법 없음(1상)
- 이전 표피 성장 인자 수용체 또는 HER2 표적 요법 또는 항체 요법(I상) 없음
- 이전 이후 10일 이상 및 동시 CYP3A4 유도제 또는 억제제 없음
- 이전 이후 14일 이상 및 동시 허브 주입 또는 식이 보조제 없음
- 라파티닙 디토실레이트 투여 전후 1시간 동안 제산제 없음
- 다른 동시 연구 요법 또는 항암 요법 없음
- 동시 예방 항생제 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 팔 1
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도세탁셀(100mg/m²) + 라파티닙(1000mg/d) 3주기 후 FEC 3주기
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다른: 팔 2
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도세탁셀(100mg/m²) 3주기 + 트라스투주맙 주간 일정 후 FEC 100 3주기
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실험적: 팔 3
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도세탁셀(100mg/m²) 3주기 + 트라스투주맙 주간 일정 +라파티닙(1000 mg/d) 후 FEC 100 3주기 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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1상 부분: 1주기 동안 용량 제한 독성
기간: 공부하는 동안
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공부하는 동안
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2상: 병리학적 완전 반응률
기간: 공부의 끝
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공부의 끝
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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단계 I: 세포사멸 및 증식 마커의 변화.
기간: 1단계 종료
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1단계 종료
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2상: 내약성, 임상/방사선 반응률, 유방 보존 수술, 약력학 데이터
기간: 공부의 끝
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공부의 끝
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: David Cameron, MD, Edinburgh Cancer Centre at Western General Hospital
- 연구 의자: Herve Bonnefoi, MD, Institut Bergonie
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, Matos E, Petit T, Bodmer A, Quenel-Tueux N, Chakiba C, Vuylsteke P, Jerusalem G, Brain E, Tredan O, Messina CG, Slaets L, Cameron D. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline-based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):325-32. doi: 10.1093/annonc/mdu551. Epub 2014 Dec 1.
- Bonnefoi H, Zaman K, Debled M, Fiche M, Fournier M, Nobahar M, Pierga JY, Koch KM, Bartlett J, Zimmer A, Marreaud S, Bogaerts J, Cameron D. An European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase I study of lapatinib and docetaxel as neoadjuvant treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive locally-advanced/inflammatory or large operable breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):281-9. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.006. Epub 2012 Sep 18.
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연구 완료 (실제)
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