Studie fáze I/II neoadjuvantního lapatinibu u rakoviny prsu
Studie fáze I-II lapatinibu a docetaxelu jako neoadjuvantní léčby u HER-2 pozitivního lokálně pokročilého/zánětlivého nebo velkého operabilního karcinomu prsu
ODŮVODNĚNÍ: Léky používané v chemoterapii, jako je docetaxel, fluorouracil, epirubicin a cyklofosfamid, působí různými způsoby k zastavení růstu nádorových buněk, buď zabíjením buněk, nebo zastavením jejich dělení. Lapatinib může zastavit růst nádorových buněk blokováním některých enzymů potřebných pro růst buněk. Monoklonální protilátky, jako je trastuzumab, mohou blokovat růst nádoru různými způsoby. Některé blokují schopnost nádorových buněk růst a šířit se. Jiní nacházejí nádorové buňky a pomáhají je zabíjet nebo k nim přenášejí látky zabíjející nádory. Podávání těchto ošetření před operací může nádor zmenšit a snížit množství normální tkáně, kterou je třeba odstranit. Podávání trastuzumabu po operaci může zabít jakékoli nádorové buňky, které zůstanou po operaci.
ÚČEL: Tato randomizovaná studie fáze I/II studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku docetaxelu a lapatinibu při podávání s kombinovanou chemoterapií nebo bez ní a sleduje, jak dobře fungují při léčbě žen s lokálně pokročilým, zánětlivým nebo resekabilním karcinomem prsu.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
CÍLE:
Hlavní
- Stanovte maximální tolerovanou dávku neoadjuvantní terapie zahrnující docetaxel a lapatinib ditosylát před nebo po podání fluorouracilu, epirubicin hydrochloridu a cyklofosfamidu (FEC chemoterapie) u pacientek s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, zánětlivým nebo velkým resekabilním karcinomem prsu. (fáze I)
- Zjistěte bezpečnost tohoto režimu u těchto pacientů. (fáze I)
- Určete míru patologické kompletní odpovědi u pacientů léčených neoadjuvantním docetaxelem a lapatinib ditosylátem následovaným FEC chemoterapií a neoadjuvantní docetaxelem a trastuzumabem (Herceptin®) následovaným FEC chemoterapií. (fáze II)
Sekundární
- Určete biologickou aktivitu (tj. změny markerů apoptózy a proliferace [mutace a funkce PTEN, pAkt, mTOR a související proteiny]) neoadjuvantního docetaxelu a lapatinib ditosylátu u těchto pacientů. (fáze I)
- Určete nežádoucí účinky nebo biologické modifikace. (fáze I)
- Určete snášenlivost těchto režimů u těchto pacientů. (fáze II)
- Určete klinickou aktivitu těchto režimů. (fáze II)
- Identifikujte geny, které mohou predikovat odpověď u pacientů léčených docetaxelem a lapatinib ditosylátem. (fáze II)
PŘEHLED: Toto je multicentrická, otevřená studie fáze I s eskalací dávky docetaxelu a lapatinib ditosylátu, po níž následuje randomizovaná studie fáze II. Pacienti zařazení do fáze II části studie jsou stratifikováni podle instituce a stavu onemocnění (lokálně pokročilé onemocnění vs. velký operabilní nádor).
Fáze I (dokončeno k 26. 5. 2010): Pacienti dostávají docetaxel IV po dobu 1 hodiny v den 1 a perorální lapatinib ditosylát jednou denně ve dnech 1-21. Léčba se opakuje každé 3 týdny ve 4 cyklech. Podle uvážení lékaře mohou být poskytnuty dva další kurzy.
- Skupiny 3–6 pacientů dostávají eskalující dávky docetaxelu a lapatinib ditosylátu, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD). MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které alespoň 2 ze 3 nebo 2 ze 6 pacientů pociťují toxicitu limitující dávku (DLT).
Krok přemostění fáze I (dokončeno k 26. 5. 2010): Pacienti dostávají FEC chemoterapii zahrnující fluorouracil IV po dobu 15 minut, epirubicin hydrochlorid IV po dobu 60 minut a cyklofosfamid IV po dobu 60 minut v den 1. Léčba se opakuje každé 3 týdny ve 3 cyklech. Pacienti také dostávají docetaxel a lapatinib ditosylát jako ve fázi I v MTD až ve 3 cyklech.
- Skupiny 3–6 pacientů dostávají deeskalující dávky docetaxelu a lapatinib ditosylátu v kombinaci s chemoterapií FEC, dokud není stanovena MTD. MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které 2 ze 3 nebo 2 ze 6 pacientů zažije DLT.
Fáze II: Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 3 léčebných ramen.
- Rameno I: Pacienti dostávají docetaxel a lapatinib ditosylát v MTD jako v přemosťovacím kroku fáze I následovaný chemoterapií FEC.
- Rameno II: Pacienti dostávají docetaxel IV po dobu 60 minut a trastuzumab (Herceptin®) IV po dobu 30-90 minut ve dnech 1, 8 a 15. Pacienti pak dostávají chemoterapii FEC jako v přemosťovacím kroku fáze I. Léčba docetaxelem a trastuzumabem se opakuje každé 3 týdny ve 3 cyklech bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
- Rameno III: Pacienti dostávají docetaxel IV po dobu 60 minut, lapatinib ditosylát v MTD jako v přemosťovacím kroku fáze I a trastuzumab (Herceptin®) IV po dobu 30–90 minut ve dnech 1, 8 a 15. Pacienti pak dostávají chemoterapii FEC jako v přemosťovacím kroku fáze I. Léčba docetaxelem, lapatinib ditosylátem a trastuzumabem se opakuje každé 3 týdny ve 3 cyklech bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Všichni pacienti pak podstoupí operaci k odstranění nádoru. Pacienti pak mohou dostávat trastuzumab každé 3 týdny po dobu 1 roku.
Vzorky krve se odebírají na začátku a pravidelně během studie pro farmakokinetické studie. Pacienti také podstupují biopsie nádoru na začátku a pravidelně během studie pro laboratorní studie. Vzorky krve a tkáně jsou analyzovány kvantitativní reverzní transkriptázovou polymerázovou řetězovou reakcí pro profilování biomarkerů (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivin, PTEN), imunohistochemii, fluorescenční in situ hybridizaci (TopoII, HER2) a proteomika.
Po dokončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni.
PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Celkem 150 pacientů připadne pro fázi II.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Liege, Belgie
- C.H.U. Sart-Tilman
-
Namur, Belgie
- Clinique Sainte Elisabeth
-
-
-
-
-
Bordeaux, Francie
- Institut Bergonie
-
Limoges, Francie
- CHRU de Limoges
-
Lyon, Francie
- Centre Léon Bérard
-
Montpellier, Francie
- CRLC Val d'Aurelle
-
Rouen, Francie
- Centre Henri Becquerel
-
Saint-Cloud, Francie
- Hôpital René Huguenin - Institut Curie
-
Strasbourg, Francie
- Centre Paul Strauss
-
Villejuif, Francie
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovinsko
- The Institute Of Oncology
-
-
-
-
-
Edinburgh, Spojené království
- Western General Hospital
-
-
-
-
-
Geneve, Švýcarsko
- Hôpitaux universitaires de Genève - HUG - site de Cluse-Roseraie
-
Lausanne, Švýcarsko
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:
Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu splňující následující kritéria:
Fáze I
Lokálně pokročilé nebo zánětlivé onemocnění nebo specifikovaná podskupina velkého operabilního onemocnění, pro kterou je vhodná neoadjuvantní chemoterapie, definované jako 1 z následujících:
- Klinické stadium T4a-d, jakékoli N (zánětlivý karcinom prsu: nádorová masa, zvětšení prsou, edém a teplo kůže jsou často přítomny, ale nejsou povinné pro diagnózu)
- Jakékoli klinické T, N2 nebo N3 (ipsilaterální supraklavikulární uzliny)
- cT3cN0,1 jakýkoli estrogenový receptor (ER)
- cT2cN1 jakýkoli ER
- cT2cN0 ER negativní
- Přítomnost bilaterálního karcinomu prsu je povolena
Žádné kostní, jaterní nebo jiné rozsáhlé metastázy
- Minimální plicní, kožní nebo uzlinové metastázy mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího (pouze fáze I)
Fáze II
Lokálně pokročilý nebo zánětlivý karcinom prsu, definovaný jako kterýkoli z následujících:
- Klinický T4a-d, jakýkoli N (zánětlivý karcinom prsu: nádorová masa, zvětšení prsou, edém a teplo kůže jsou často přítomny, ale nejsou povinné pro diagnózu)
- Jakékoli klinické T, N2 nebo N3 (ipsilaterální supraklavikulární uzliny)
- A M0
- Bilaterální karcinom prsu je povolen za předpokladu, že pouze jedna strana je HER2-pozitivní
- Jakýkoli velký resekabilní karcinom prsu T2 nebo T3, M0
- HER2-pozitivní onemocnění pomocí imunohistochemie, fluorescenční in situ hybridizace a/nebo chromogenní in situ hybridizace
- Bez postižení CNS
- Dvě zmrazené trucuty pro každou biopsii jádra indikovanou studií translačního výzkumu
Stav hormonálních receptorů:
- Nádor pozitivní nebo negativní na estrogenový receptor a/nebo progesteronový receptor
CHARAKTERISTIKA PACIENTA:
- ženský
- Stav výkonnosti WHO 0-2
- Hemoglobin > 10,0 g/dl
- Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mm^3
- Počet krevních destiček > 100 000/mm^3
- Bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
- AST a ALT < 3krát ULN
- Kreatinin < 1,5krát ULN
- Žádné jiné malignity za poslední 3 roky kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku (fáze II)
- LVEF normální podle MUGA nebo ECHO
- EKG normální
- Ne těhotná nebo kojící
- Negativní těhotenský test
- Fertilní pacientky musí používat účinnou antikoncepci 2 týdny před, během a 1 měsíc po dokončení studijní léčby
- Žádné aktuální aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny nebo stabilním chronickým onemocněním jater nevyžadujícím léčbu podle hodnocení zkoušejícího)
Žádné závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stav za posledních 6 měsíců, včetně, ale bez omezení na následující:
- Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání
- Vysoce rizikové nekontrolované arytmie
- Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu
- Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce
- Průkaz transmurálního infarktu na EKG
- Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (TK) > 180 mm Hg nebo diastolický TK > 100 mm Hg
- Schopný polykat a uchovávat perorální léky
- Přístupné pro opakované dávkování a sledování
- Bez současného grapefruitového džusu
- Žádná aktivní nebo nekontrolovaná infekce
- Žádná jiná vážná nemoc
- Žádný malabsorpční syndrom
- Žádný jiný zdravotní stav (tj. anamnéza chronického zneužívání alkoholu, hepatitidy, HIV a/nebo cirhózy)
- Žádné psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které by vylučovaly účast na studiu
PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:
- Žádná předchozí léčba rakoviny, včetně chemoterapie, radioterapie nebo hormonální terapie rakoviny prsu (fáze I)
- Žádná předchozí terapie cílená na receptor epidermálního růstového faktoru nebo HER2 nebo protilátková terapie (fáze I)
- Více než 10 dní od předchozích a bez souběžných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4
- Více než 14 dní od předchozích a bez souběžných bylinných infuzí nebo doplňků stravy
- Žádná antacida 1 hodinu před nebo po podání lapatinib ditosylátu
- Žádná další souběžná hodnocená terapie nebo protinádorová terapie
- Žádná souběžná profylaktická antibiotika
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: paže 1
|
3 cykly docetaxelu (100 mg/m²) + lapatinibu (1000 mg/d) následované 3 cykly FEC
|
|
Jiný: paže 2
|
3 cykly docetaxelu (100 mg/m²) + trastuzumab týdně následované 3 cykly FEC 100
|
|
Experimentální: paže 3
|
3 cykly docetaxelu (100 mg/m²) + trastuzumab týdně + lapatinib (1000 mg/d) a následně 3 cykly FEC100 |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Část fáze I: Toxicita omezující dávku během cyklu 1
Časové okno: během studia
|
během studia
|
|
Fáze II: Míra patologické kompletní odpovědi
Časové okno: konec studia
|
konec studia
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Fáze I: Změny markerů apoptózy a proliferace.
Časové okno: konec I. fáze
|
konec I. fáze
|
|
Fáze II: Snášenlivost, míra klinické/radiologické odpovědi, operace zachovávající prsa, farmakodynamické údaje
Časové okno: konec studia
|
konec studia
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: David Cameron, MD, Edinburgh Cancer Centre at Western General Hospital
- Studijní židle: Herve Bonnefoi, MD, Institut Bergonie
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, Matos E, Petit T, Bodmer A, Quenel-Tueux N, Chakiba C, Vuylsteke P, Jerusalem G, Brain E, Tredan O, Messina CG, Slaets L, Cameron D. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline-based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):325-32. doi: 10.1093/annonc/mdu551. Epub 2014 Dec 1.
- Bonnefoi H, Zaman K, Debled M, Fiche M, Fournier M, Nobahar M, Pierga JY, Koch KM, Bartlett J, Zimmer A, Marreaud S, Bogaerts J, Cameron D. An European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase I study of lapatinib and docetaxel as neoadjuvant treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive locally-advanced/inflammatory or large operable breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):281-9. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.006. Epub 2012 Sep 18.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Kožní choroby
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Nemoci prsu
- Novotvary prsu
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antineoplastická činidla
- Tubulinové modulátory
- Antimitotické látky
- Modulátory mitózy
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory proteinkinázy
- Docetaxel
- Trastuzumab
- Lapatinib
Další identifikační čísla studie
- EORTC-10054
- GSK-EORTC-10054
- 2006-000864-94 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .