Fase I/II undersøgelse af neoadjuverende lapatinib i brystkræft

MÅL:

Primær

• Bestem den maksimalt tolererede dosis af neoadjuverende terapi omfattende docetaxel og lapatinibditosylat før eller efter fluorouracil, epirubicinhydrochlorid og cyclophosphamid (FEC-kemoterapi) hos patienter med HER2-positiv lokalt fremskreden, inflammatorisk eller stor resekterbar brystkræft. (Fase I)
• Bestem sikkerheden af ​​denne behandling hos disse patienter. (Fase I)
• Bestem den patologiske fuldstændige responsrate hos patienter behandlet med neoadjuverende docetaxel og lapatinib ditosylat efterfulgt af FEC-kemoterapi og med neoadjuverende docetaxel og trastuzumab (Herceptin®) efterfulgt af FEC-kemoterapi. (Fase II)

Sekundær

• Bestem den biologiske aktivitet (dvs. ændringer i apoptose og proliferationsmarkører [PTEN mutation og funktion, pAkt, mTOR og associerede proteiner]) af neoadjuverende docetaxel og lapatinib ditosylat hos disse patienter. (Fase I)
• Bestem uønskede hændelser eller biologiske modifikationer. (Fase I)
• Bestem tolerabiliteten af ​​disse regimer hos disse patienter. (Fase II)
• Bestem den kliniske aktivitet af disse regimer. (Fase II)
• Identificer gener, der kan forudsige respons hos patienter behandlet med docetaxel og lapatinib ditosylat. (Fase II)

OVERSIGT: Dette er et multicenter, åbent fase I dosis-eskaleringsstudie af docetaxel og lapatinib ditosylat efterfulgt af et randomiseret fase II studie. Patienter, der er inkluderet i fase II-delen af ​​undersøgelsen, er stratificeret efter institution og sygdomsstatus (lokalt fremskreden sygdom versus stor operabel tumor).

• Fase I (afsluttet pr. 26.5.2010): Patienterne får docetaxel IV over 1 time på dag 1 og oralt lapatinibditosylat én gang dagligt på dag 1-21. Behandlingen gentages hver 3. uge i 4 forløb. To yderligere kurser kan gives efter lægens skøn.

  • Kohorter på 3-6 patienter modtager eskalerende doser af docetaxel og lapatinib ditosylat, indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den dosis, hvor mindst 2 ud af 3 eller 2 ud af 6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT).

• Fase I brotrin (afsluttet 26.5.2010): Patienter modtager FEC-kemoterapi omfattende fluorouracil IV over 15 minutter, epirubicin hydrochlorid IV over 60 minutter og cyclophosphamid IV over 60 minutter på dag 1. Behandlingen gentages hver 3. uge i 3 forløb. Patienterne får også docetaxel og lapatinib ditosylat som i fase I ved MTD i op til 3 forløb.

  • Kohorter på 3-6 patienter modtager deeskalerende doser af docetaxel og lapatinib ditosylat i kombination med FEC kemoterapi, indtil MTD er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den dosis, hvor 2 ud af 3 eller 2 ud af 6 patienter oplever DLT.

• Fase II: Patienterne randomiseres til 1 ud af 3 behandlingsarme.

  • Arm I: Patienter får docetaxel og lapatinib ditosylat ved MTD som i brotrinnet i fase I efterfulgt af FEC-kemoterapi.
  • Arm II: Patienterne får docetaxel IV over 60 minutter og trastuzumab (Herceptin®) IV over 30-90 minutter på dag 1, 8 og 15. Patienterne modtager derefter FEC-kemoterapi som i brotrinnet af fase I. Behandling med docetaxel og trastuzumab gentages hver 3. uge i 3 forløb i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
  • Arm III: Patienterne får docetaxel IV over 60 minutter, lapatinibditosylat ved MTD som i brotrinnet i fase I og trastuzumab (Herceptin®) IV over 30-90 minutter på dag 1, 8 og 15. Patienterne modtager derefter FEC-kemoterapi som i brotrinnet af fase I. Behandling med docetaxel, lapatinib ditosylat og trastuzumab gentages hver 3. uge i 3 forløb i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Alle patienter skal derefter opereres for at fjerne tumoren. Patienter kan derefter modtage trastuzumab hver 3. uge i 1 år.

Blodprøver udtages ved baseline og periodisk under undersøgelse til farmakokinetiske undersøgelser. Patienter gennemgår også tumorbiopsier ved baseline og periodisk under undersøgelse til laboratorieundersøgelser. Blod- og vævsprøver analyseres ved kvantitativ revers transkriptase-polymerase-kædereaktion til biomarkørprofilering (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivin, PTEN), immunhistokemi, fluorescerende in situ hybridisering (TopoII, HER2) og proteomik.

Efter afslutning af studiebehandlingen følges patienterne periodisk.

PROJEKTERET OPSLAG: I alt vil der blive optjent 150 patienter til fase II.