Étude de phase I/II sur le lapatinib néoadjuvant dans le cancer du sein

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer la dose maximale tolérée d'un traitement néoadjuvant comprenant du docétaxel et du ditosylate de lapatinib avant ou après le fluorouracile, le chlorhydrate d'épirubicine et le cyclophosphamide (chimiothérapie FEC) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou résécable de grande taille. (La phase I)
• Déterminer l'innocuité de ce régime chez ces patients. (La phase I)
• Déterminer le taux de réponse pathologique complète chez les patients traités par docétaxel néoadjuvant et ditosylate de lapatinib suivis d'une chimiothérapie FEC, et par docétaxel néoadjuvant et trastuzumab (Herceptin®) suivis d'une chimiothérapie FEC. (Phase II)

Secondaire

• Déterminer l'activité biologique (c'est-à-dire les modifications des marqueurs d'apoptose et de prolifération [mutation et fonction de PTEN, pAkt, mTOR et protéines associées]) du docétaxel néoadjuvant et du ditosylate de lapatinib chez ces patients. (La phase I)
• Déterminer les événements indésirables ou les modifications biologiques. (La phase I)
• Déterminer la tolérabilité de ces régimes chez ces patients. (Phase II)
• Déterminer l'activité clinique de ces régimes. (Phase II)
• Identifier les gènes qui peuvent prédire la réponse chez les patients traités par le docétaxel et le ditosylate de lapatinib. (Phase II)

APERÇU: Il s'agit d'une étude multicentrique, ouverte, de phase I à dose croissante de docétaxel et de ditosylate de lapatinib, suivie d'une étude de phase II randomisée. Les patients inscrits dans la partie de phase II de l'étude sont stratifiés selon l'établissement et le statut de la maladie (maladie localement avancée par rapport à une grosse tumeur opérable).

• Phase I (terminée le 26/05/2010) : les patients reçoivent du docétaxel IV pendant 1 heure le jour 1 et du ditosylate de lapatinib par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21. Le traitement se répète toutes les 3 semaines pendant 4 cours. Deux cours supplémentaires peuvent être donnés à la discrétion du médecin.

  • Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses croissantes de docétaxel et de ditosylate de lapatinib jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit déterminée. La MTD est définie comme la dose précédant celle à laquelle au moins 2 patients sur 3 ou 2 patients sur 6 présentent une toxicité limitant la dose (DLT).

• Étape de transition de phase I (terminée le 26/05/2010) : les patients reçoivent une chimiothérapie FEC comprenant du fluorouracile IV pendant 15 minutes, du chlorhydrate d'épirubicine IV pendant 60 minutes et du cyclophosphamide IV pendant 60 minutes le jour 1. Le traitement se répète toutes les 3 semaines pour 3 cours. Les patients reçoivent également du docétaxel et du ditosylate de lapatinib comme en phase I au MTD jusqu'à 3 cures.

  • Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses décroissantes de docétaxel et de ditosylate de lapatinib en association avec une chimiothérapie FEC jusqu'à ce que la DMT soit déterminée. La MTD est définie comme la dose précédant celle à laquelle 2 patients sur 3 ou 2 patients sur 6 subissent une DLT.

• Phase II : Les patients sont randomisés dans 1 des 3 bras de traitement.

  • Bras I : les patients reçoivent du docétaxel et du ditosylate de lapatinib au MTD comme dans l'étape de transition de la phase I, suivis d'une chimiothérapie FEC.
  • Bras II : les patients reçoivent du docétaxel IV pendant 60 minutes et du trastuzumab (Herceptin®) IV pendant 30 à 90 minutes les jours 1, 8 et 15. Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie FEC comme dans l'étape relais de la phase I. Le traitement par docétaxel et trastuzumab est répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
  • Bras III : les patients reçoivent du docétaxel IV pendant 60 minutes, du ditosylate de lapatinib à la DMT comme dans l'étape de transition de la phase I, et du trastuzumab (Herceptin®) IV pendant 30 à 90 minutes les jours 1, 8 et 15. Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie FEC comme dans l'étape relais de la phase I. Le traitement par docétaxel, ditosylate de lapatinib et trastuzumab est répété toutes les 3 semaines pendant 3 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Tous les patients subissent ensuite une intervention chirurgicale pour retirer la tumeur. Les patients peuvent ensuite recevoir du trastuzumab toutes les 3 semaines pendant 1 an.

Des échantillons de sang sont prélevés au départ et périodiquement pendant l'étude pour les études pharmacocinétiques. Les patients subissent également des biopsies tumorales au départ et périodiquement pendant l'étude pour les études de laboratoire. Les échantillons de sang et de tissus sont analysés par amplification en chaîne par polymérase par transcriptase inverse quantitative pour le profilage de biomarqueurs (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivine, PTEN), immunohistochimie, hybridation fluorescente in situ (TopoII, HER2), et la protéomique.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.

ACCRUAL PROJETÉ : Un total de 150 patients seront comptabilisés pour la phase II.