Studio di fase I/II di lapatinib neoadiuvante nel carcinoma mammario

OBIETTIVI:

Primario

• Determinare la dose massima tollerata della terapia neoadiuvante comprendente docetaxel e lapatinib ditosilato prima o dopo fluorouracile, epirubicina cloridrato e ciclofosfamide (chemioterapia FEC) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato, infiammatorio o resecabile di grandi dimensioni. (Fase I)
• Determinare la sicurezza di questo regime in questi pazienti. (Fase I)
• Determinare il tasso di risposta patologica completa nei pazienti trattati con docetaxel neoadiuvante e lapatinib ditosilato seguiti da chemioterapia FEC e con docetaxel neoadiuvante e trastuzumab (Herceptin®) seguiti da chemioterapia FEC. (Fase II)

Secondario

• Determinare l'attività biologica (cioè i cambiamenti nei marcatori di apoptosi e proliferazione [mutazione e funzione PTEN, pAkt, mTOR e proteine ​​associate]) del docetaxel neoadiuvante e del lapatinib ditosilato in questi pazienti. (Fase I)
• Determinare eventi avversi o modificazioni biologiche. (Fase I)
• Determinare la tollerabilità di questi regimi in questi pazienti. (Fase II)
• Determinare l'attività clinica di questi regimi. (Fase II)
• Identificare i geni che possono predire la risposta nei pazienti trattati con docetaxel e lapatinib ditosilato. (Fase II)

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico, in aperto, di dose-escalation di fase I di docetaxel e lapatinib ditosilato seguito da uno studio randomizzato di fase II. I pazienti arruolati nella parte di fase II dello studio sono stratificati per istituzione e stato della malattia (malattia localmente avanzata vs tumore operabile di grandi dimensioni).

• Fase I (completata il 26/05/2010): i pazienti ricevono docetaxel IV per 1 ora il giorno 1 e lapatinib ditosilato per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 4 cicli. A discrezione del medico possono essere somministrati due corsi aggiuntivi.

  • Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti di docetaxel e lapatinib ditosilato fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD). La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale almeno 2 pazienti su 3 o 2 su 6 manifestano tossicità dose-limitante (DLT).

• Passaggio ponte di fase I (completato il 26/05/2010): i pazienti ricevono chemioterapia FEC comprendente fluorouracile IV per 15 minuti, epirubicina cloridrato IV per 60 minuti e ciclofosfamide IV per 60 minuti il ​​giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 3 corsi. I pazienti ricevono anche docetaxel e lapatinib ditosilato come nella fase I all'MTD per un massimo di 3 cicli.

  • Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi decrescenti di docetaxel e lapatinib ditosilato in combinazione con chemioterapia FEC fino alla determinazione della MTD. La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 pazienti su 3 o 2 su 6 manifestano DLT.

• Fase II: i pazienti vengono randomizzati a 1 dei 3 bracci di trattamento.

  • Braccio I: i pazienti ricevono docetaxel e lapatinib ditosilato all'MTD come nella fase ponte della fase I seguita da chemioterapia FEC.
  • Braccio II: i pazienti ricevono docetaxel IV per 60 minuti e trastuzumab (Herceptin®) IV per 30-90 minuti nei giorni 1, 8 e 15. I pazienti ricevono quindi chemioterapia FEC come nella fase ponte della fase I. Il trattamento con docetaxel e trastuzumab si ripete ogni 3 settimane per 3 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
  • Braccio III: i pazienti ricevono docetaxel IV per 60 minuti, lapatinib ditosilato alla MTD come nella fase ponte della fase I e trastuzumab (Herceptin®) IV per 30-90 minuti nei giorni 1, 8 e 15. I pazienti ricevono quindi chemioterapia FEC come nella fase ponte della fase I. Il trattamento con docetaxel, lapatinib ditosilato e trastuzumab si ripete ogni 3 settimane per 3 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Tutti i pazienti vengono quindi sottoposti a intervento chirurgico per rimuovere il tumore. I pazienti possono quindi ricevere trastuzumab ogni 3 settimane per 1 anno.

I campioni di sangue vengono raccolti al basale e periodicamente durante lo studio per gli studi di farmacocinetica. I pazienti vengono inoltre sottoposti a biopsie tumorali al basale e periodicamente durante lo studio per studi di laboratorio. I campioni di sangue e tessuto vengono analizzati mediante reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa quantitativa per la profilazione dei biomarcatori (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivin, PTEN), immunoistochimica, ibridazione in situ fluorescente (TopoII, HER2) e proteomica.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente.

ACCUMULO PREVISTO: Un totale di 150 pazienti saranno accumulati per la fase II.