拉帕替尼新辅助治疗乳腺癌的 I/II 期研究

目标：

基本的

• 确定在 HER2 阳性局部晚期、炎症性或大的可切除乳腺癌患者中，在氟尿嘧啶、盐酸表柔比星和环磷酰胺（FEC 化疗）之前或之后新辅助治疗的最大耐受剂量，包括多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼。 (一期)
• 确定该方案在这些患者中的安全性。 (一期)
• 确定接受新辅助多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼治疗后进行 FEC 化疗以及接受新辅助多西紫杉醇和曲妥珠单抗 (Herceptin®) 治疗后进行 FEC 化疗的患者的病理学完全缓解率。 （二期）

中学

• 确定新辅助多西紫杉醇和拉帕替尼二甲苯磺酸盐在这些患者中的生物活性（即细胞凋亡和增殖标志物 [PTEN 突变和功能、pAkt、mTOR 和相关蛋白] 的变化）。 (一期)
• 确定不良事件或生物修饰。 (一期)
• 确定这些患者对这些方案的耐受性。 （二期）
• 确定这些方案的临床活性。 （二期）
• 确定可预测接受多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼治疗的患者反应的基因。 （二期）

概要：这是一项针对多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼的多中心、开放标签、I 期剂量递增研究，随后是一项随机 II 期研究。 纳入研究 II 期部分的患者按机构和疾病状态（局部晚期疾病与大的可手术肿瘤）分层。

• I 期（完成于 2010 年 5 月 26 日）：患者在第 1 天接受多西紫杉醇静脉注射超过 1 小时，并在第 1-21 天每天口服一次二甲苯磺酸拉帕替尼。 每 3 周重复治疗 4 个疗程。 医生可酌情给予另外两个疗程。

  • 3-6 名患者组成的队列接受递增剂量的多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼，直至确定​​最大耐受剂量 (MTD)。 MTD 定义为 3 名患者中至少有 2 名或 6 名患者中有 2 名经历剂量限制性毒性 (DLT) 之前的剂量。

• I 期桥接步骤（截至 2010 年 5 月 26 日完成）：患者在第 1 天接受 FEC 化疗，包括 15 分钟以上的氟尿嘧啶静脉注射、60 分钟以上的盐酸表柔比星静脉注射和 60 分钟以上的环磷酰胺静脉注射。 每 3 周重复治疗 3 个疗程。 患者还接受多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼，如在 MTD 的 I 期，最多 3 个疗程。

  • 3-6 名患者的队列接受递减剂量的多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼联合 FEC 化疗，直到确定 MTD。 MTD 定义为 3 名患者中的 2 名或 6 名患者中的 2 名经历 DLT 之前的剂量。

• 第二阶段：患者被随机分配到 3 个治疗组中的一个。

  • 第 I 组：患者在 MTD 接受多西紫杉醇和二甲苯磺酸拉帕替尼，作为第一阶段的桥接步骤，然后进行 FEC 化疗。
  • 第 II 组：患者在第 1、8 和 15 天接受超过 60 分钟的多西紫杉醇静脉注射和超过 30-90 分钟的曲妥珠单抗 (Herceptin®) 静脉注射。 然后患者接受 FEC 化疗，作为第一阶段的桥接步骤。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 3 周重复使用多西紫杉醇和曲妥珠单抗治疗 3 个疗程。
  • 第三组：患者在第 1 天、第 8 天和第 15 天接受 60 分钟以上的多西紫杉醇静脉注射、与 I 期桥接步骤相同的 MTD 二甲苯磺酸拉帕替尼，以及 30-90 分钟的曲妥珠单抗（赫赛汀®）静脉注射。 然后患者接受 FEC 化疗，作为第一阶段的桥接步骤。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 3 周重复使用多西紫杉醇、二甲苯磺酸拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗 3 个疗程。

然后所有患者都接受手术切除肿瘤。 然后患者可以每 3 周接受一次曲妥珠单抗，持续 1 年。

血样在基线时采集，并在研究期间定期采集，用于药代动力学研究。 患者还在基线时和实验室研究期间定期接受肿瘤活检。 通过定量逆转录酶聚合酶链反应分析血液和组织样本，用于生物标志物分析（HER1-3、Akt 1-3、mTOR、RICTOR、RAPTOR、CCND1、p21、生存素、PTEN）、免疫组织化学、荧光原位杂交（TopoII、 HER2）和蛋白质组学。

完成研究治疗后，定期对患者进行随访。

预计应计：II 期将累计 150 名患者。