Fase I/II-studie av neoadjuvant lapatinib ved brystkreft
En fase I-II studie av lapatinib og docetaxel som neoadjuvant behandling for HER-2 positiv lokalt avansert/inflammatorisk eller stor operabel brystkreft
BAKGRUNN: Legemidler som brukes i kjemoterapi, som docetaxel, fluorouracil, epirubicin og cyklofosfamid, virker på forskjellige måter for å stoppe veksten av tumorceller, enten ved å drepe cellene eller ved å hindre dem i å dele seg. Lapatinib kan stoppe veksten av tumorceller ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst. Monoklonale antistoffer, som trastuzumab, kan blokkere tumorvekst på forskjellige måter. Noen blokkerer tumorcellenes evne til å vokse og spre seg. Andre finner svulstceller og hjelper til med å drepe dem eller bære svulstdrepende stoffer til dem. Å gi disse behandlingene før operasjonen kan gjøre svulsten mindre og redusere mengden normalt vev som må fjernes. Å gi trastuzumab etter operasjonen kan drepe eventuelle tumorceller som er igjen etter operasjonen.
FORMÅL: Denne randomiserte fase I/II-studien studerer bivirkninger og beste dose av docetaxel og lapatinib når de gis med eller uten kombinasjonskjemoterapi og for å se hvor godt de fungerer i behandling av kvinner med lokalt avansert, inflammatorisk eller resektabel brystkreft.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
MÅL:
Hoved
- Bestem den maksimalt tolererte dosen av neoadjuvant terapi som omfatter docetaxel og lapatinibditosylat før eller etter fluorouracil, epirubicinhydroklorid og cyklofosfamid (FEC-kjemoterapi) hos pasienter med HER2-positiv lokalt avansert, inflammatorisk eller stor resektabel brystkreft. (Fase I)
- Bestem sikkerheten til dette regimet hos disse pasientene. (Fase I)
- Bestem den patologiske fullstendige responsraten hos pasienter behandlet med neoadjuvant docetaxel og lapatinib ditosylat etterfulgt av FEC-kjemoterapi, og med neoadjuvant docetaxel og trastuzumab (Herceptin®) etterfulgt av FEC-kjemoterapi. (Fase II)
Sekundær
- Bestem den biologiske aktiviteten (dvs. endringer i apoptose og proliferasjonsmarkører [PTEN-mutasjon og funksjon, pAkt, mTOR og assosierte proteiner]) av neoadjuvant docetaxel og lapatinibditosylat hos disse pasientene. (Fase I)
- Bestem uønskede hendelser eller biologiske modifikasjoner. (Fase I)
- Bestem tolerabiliteten av disse regimene hos disse pasientene. (Fase II)
- Bestem den kliniske aktiviteten til disse regimene. (Fase II)
- Identifiser gener som kan forutsi respons hos pasienter behandlet med docetaxel og lapatinib ditosylat. (Fase II)
OVERSIKT: Dette er en multisenter, åpen fase I dose-eskaleringsstudie av docetaxel og lapatinib ditosylat etterfulgt av en randomisert fase II studie. Pasienter som er registrert i fase II-delen av studien er stratifisert etter institusjon og sykdomsstatus (lokalt avansert sykdom vs stor operabel svulst).
Fase I (fullført per 26.5.2010): Pasienter får docetaxel IV over 1 time på dag 1 og oralt lapatinibditosylat én gang daglig på dag 1-21. Behandlingen gjentas hver 3. uke i 4 kurer. To tilleggskurs kan gis etter legens skjønn.
- Kohorter på 3-6 pasienter får eskalerende doser av docetaxel og lapatinib ditosylat inntil maksimal tolerert dose (MTD) er bestemt. MTD er definert som dosen forut for den der minst 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT).
Fase I brotrinn (fullført fra 26.5.2010): Pasienter får FEC-kjemoterapi som omfatter fluorouracil IV over 15 minutter, epirubicinhydroklorid IV over 60 minutter og cyklofosfamid IV over 60 minutter på dag 1. Behandlingen gjentas hver 3. uke i 3 kurer. Pasienter får også docetaxel og lapatinib ditosylat som i fase I ved MTD i opptil 3 kurer.
- Kohorter på 3-6 pasienter får deeskalerende doser av docetaxel og lapatinibditosylat i kombinasjon med FEC-kjemoterapi inntil MTD er bestemt. MTD er definert som dosen forut for den der 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever DLT.
Fase II: Pasienter randomiseres til 1 av 3 behandlingsarmer.
- Arm I: Pasienter får docetaxel og lapatinib ditosylat ved MTD som i brotrinnet i fase I etterfulgt av FEC-kjemoterapi.
- Arm II: Pasienter får docetaxel IV over 60 minutter og trastuzumab (Herceptin®) IV over 30-90 minutter på dag 1, 8 og 15. Pasientene får deretter FEC-kjemoterapi som i brotrinnet i fase I. Behandling med docetaxel og trastuzumab gjentas hver 3. uke i 3 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
- Arm III: Pasienter får docetaxel IV over 60 minutter, lapatinibditosylat ved MTD som i brotrinnet i fase I, og trastuzumab (Herceptin®) IV over 30-90 minutter på dag 1, 8 og 15. Pasientene får deretter FEC-kjemoterapi som i brotrinnet i fase I. Behandling med docetaxel, lapatinibditosylat og trastuzumab gjentas hver 3. uke i 3 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Alle pasienter gjennomgår deretter kirurgi for å fjerne svulsten. Pasienter kan deretter få trastuzumab hver 3. uke i 1 år.
Blodprøver tas ved baseline og periodisk under studiet for farmakokinetiske studier. Pasienter gjennomgår også tumorbiopsier ved baseline og med jevne mellomrom under studien for laboratoriestudier. Blod- og vevsprøver analyseres ved kvantitativ revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon for biomarkørprofilering (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivin, PTEN), immunhistokjemi, fluorescerende in situ hybridisering (TopoII, HER2), og proteomikk.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene med jevne mellomrom.
PROSJEKTERT OPPLØSNING: Totalt vil det påløpe 150 pasienter for fase II.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Liege, Belgia
- C.H.U. Sart-Tilman
-
Namur, Belgia
- Clinique Sainte Elisabeth
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrike
- Institut Bergonie
-
Limoges, Frankrike
- CHRU de Limoges
-
Lyon, Frankrike
- Centre Léon Bérard
-
Montpellier, Frankrike
- CRLC Val d'Aurelle
-
Rouen, Frankrike
- Centre Henri Becquerel
-
Saint-Cloud, Frankrike
- Hôpital René Huguenin - Institut Curie
-
Strasbourg, Frankrike
- Centre Paul Strauss
-
Villejuif, Frankrike
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovenia
- The Institute Of Oncology
-
-
-
-
-
Edinburgh, Storbritannia
- Western General Hospital
-
-
-
-
-
Geneve, Sveits
- Hôpitaux universitaires de Genève - HUG - site de Cluse-Roseraie
-
Lausanne, Sveits
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
SYKDOMENS KARAKTERISTIKA:
Histologisk bekreftet invasiv brystkreft som oppfyller følgende kriterier:
Fase I
Lokalt avansert eller inflammatorisk sykdom, eller spesifisert undergruppe av stor operabel sykdom for hvem neoadjuvant kjemoterapi er egnet, definert som en av følgende:
- Klinisk stadium T4a-d, enhver N (inflammatorisk brystkarsinom: tumormasse, brystforstørrelse, ødem og varme i huden er ofte tilstede, men ikke obligatorisk for diagnosen)
- Alle kliniske T, N2 eller N3 (ipsilaterale supraklavikulære noder)
- cT3cN0,1 hvilken som helst østrogenreseptor (ER)
- cT2cN1 enhver ER
- cT2cN0 ER negativ
- Tilstedeværelse av bilateral brystkreft er tillatt
Ingen bein, lever eller andre omfattende metastaser
- Minimale lunge-, hud- eller nodalmetastaser kan tillates etter utrederens skjønn (kun fase I)
Fase II
Lokalt avansert eller inflammatorisk brystkreft, definert som en av følgende:
- Klinisk T4a-d, enhver N (inflammatorisk brystkarsinom: tumormasse, brystforstørrelse, ødem og varme i huden er ofte tilstede, men ikke obligatorisk for diagnosen)
- Alle kliniske T, N2 eller N3 (ipsilaterale supraklavikulære noder)
- Og M0
- Bilateral brystkreft er tillatt forutsatt at kun 1 side er HER2-positiv
- Eventuelle store resekterbare T2- eller T3-brystkreftformer, M0
- HER2-positiv sykdom ved immunhistokjemi, fluorescerende in situ hybridisering og/eller kromogen in situ hybridisering
- Ingen CNS-involvering
- To frosne trucuts for hver kjernebiopsi indikert av translasjonsforskningsstudien
Hormonreseptorstatus:
- Østrogenreseptor- og/eller progesteronreseptorpositiv eller negativ svulst
PASIENT KARAKTERISTIKA:
- Hunn
- WHO prestasjonsstatus 0-2
- Hemoglobin > 10,0 g/dL
- Absolutt nøytrofiltall > 1500/mm^3
- Blodplateantall > 100 000/mm^3
- Bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- AST og ALT < 3 ganger ULN
- Kreatinin < 1,5 ganger ULN
- Ingen andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen (fase II)
- LVEF normal av MUGA eller ECHO
- EKG normalt
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon 2 uker før, under og i 1 måned etter avsluttet studiebehandling
- Ingen nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallestein eller stabil kronisk leversykdom som ikke krever behandling i henhold til etterforskers vurdering)
Ingen alvorlig hjertesykdom eller medisinsk tilstand de siste 6 månedene inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:
- Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt
- Høyrisiko ukontrollerte arytmier
- Angina pectoris som krever antianginal medisin
- Klinisk signifikant hjerteklaffsykdom
- Bevis for transmuralt infarkt på EKG
- Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (BP) > 180 mm Hg eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg
- Kan svelge og beholde orale medisiner
- Tilgjengelig for gjentatt dosering og oppfølging
- Ingen samtidig grapefruktjuice
- Ingen aktiv eller ukontrollert infeksjon
- Ingen annen alvorlig sykdom
- Ingen malabsorpsjonssyndrom
- Ingen annen medisinsk tilstand (dvs. historie med kronisk alkoholmisbruk, hepatitt, HIV og/eller skrumplever)
- Ingen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som vil utelukke studiedeltakelse
FØR SAMTIDIG TERAPI:
- Ingen tidligere behandling for kreft, inkludert kjemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling for brystkreft (fase I)
- Ingen tidligere epidermal vekstfaktorreseptor- eller HER2-målrettet terapi eller antistoffterapi (fase I)
- Mer enn 10 dager siden tidligere og ingen samtidige CYP3A4-induktorer eller -hemmere
- Mer enn 14 dager siden forrige og ingen samtidige urteinfusjoner eller kosttilskudd
- Ingen antacida 1 time før eller etter administrering av lapatinib ditosylat
- Ingen annen samtidig undersøkelsesterapi eller kreftbehandling
- Ingen samtidige profylaktiske antibiotika
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: arm 1
|
3 sykluser med docetaxel (100 mg/m²) + lapatinib (1000 mg/d) etterfulgt av 3 sykluser med FEC
|
|
Annen: arm 2
|
3 sykluser med docetaxel (100 mg/m²) + trastuzumab ukeplan etterfulgt av 3 sykluser med FEC 100
|
|
Eksperimentell: arm 3
|
3 sykluser med docetaxel (100 mg/m²) + trastuzumab ukeplan +lapatinib (1000 mg/d) etterfulgt av 3 sykluser med FEC 100 |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Fase I del: Dosebegrensende toksisitet under syklus 1
Tidsramme: under studiet
|
under studiet
|
|
Fase II: Patologisk fullstendig responsrate
Tidsramme: slutten av studiet
|
slutten av studiet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Fase I: Endringer i apoptose og spredningsmarkører.
Tidsramme: slutten av fase I
|
slutten av fase I
|
|
Fase II: Tolerabilitet, kliniske/radiologiske responsrater, brystbevarende kirurgi, farmakodynamiske data
Tidsramme: slutten av studiet
|
slutten av studiet
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: David Cameron, MD, Edinburgh Cancer Centre at Western General Hospital
- Studiestol: Herve Bonnefoi, MD, Institut Bergonie
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, Matos E, Petit T, Bodmer A, Quenel-Tueux N, Chakiba C, Vuylsteke P, Jerusalem G, Brain E, Tredan O, Messina CG, Slaets L, Cameron D. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline-based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):325-32. doi: 10.1093/annonc/mdu551. Epub 2014 Dec 1.
- Bonnefoi H, Zaman K, Debled M, Fiche M, Fournier M, Nobahar M, Pierga JY, Koch KM, Bartlett J, Zimmer A, Marreaud S, Bogaerts J, Cameron D. An European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase I study of lapatinib and docetaxel as neoadjuvant treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive locally-advanced/inflammatory or large operable breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):281-9. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.006. Epub 2012 Sep 18.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Bryst sykdommer
- Brystneoplasmer
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitosemodulatorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Proteinkinasehemmere
- Docetaxel
- Trastuzumab
- Lapatinib
Andre studie-ID-numre
- EORTC-10054
- GSK-EORTC-10054
- 2006-000864-94 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .