乳癌におけるネオアジュバント ラパチニブの第 I/II 相試験

目的:

主要な

• HER2 陽性の局所進行性、炎症性、または切除可能な大型乳癌患者における、フルオロウラシル、塩酸エピルビシン、およびシクロホスファミド (FEC 化学療法) の前または後に、ドセタキセルおよびジトシル酸ラパチニブを含むネオアジュバント療法の最大耐量を決定します。 (フェーズⅠ)
• これらの患者におけるこのレジメンの安全性を判断します。 (フェーズⅠ)
• ネオアジュバントのドセタキセルとラパチニブジトシル酸塩とその後の FEC 化学療法、およびネオアジュバントのドセタキセルとトラスツズマブ (Herceptin®) とその後の FEC 化学療法で治療された患者の病理学的完全奏効率を決定します。 (フェーズⅡ)

セカンダリ

• これらの患者におけるネオアジュバント ドセタキセルおよびラパチニブ ジトシル酸の生物活性 (すなわち、アポトーシスおよび増殖マーカー [PTEN 変異および機能、pAkt、mTOR、および関連タンパク質] の変化) を決定します。 (フェーズⅠ)
• 有害事象または生物学的修飾を決定します。 (フェーズⅠ)
• これらの患者におけるこれらのレジメンの忍容性を判断します。 (フェーズⅡ)
• これらのレジメンの臨床活動を決定します。 (フェーズⅡ)
• ドセタキセルとラパチニブジトシル酸塩で治療された患者の反応を予測できる遺伝子を特定します。 (フェーズⅡ)

概要: これは、ドセタキセルとジトシル酸ラパチニブの多施設非盲検第 I 相用量漸増研究と、それに続く無作為化第 II 相研究です。 研究の第 II 相部分に登録された患者は、施設および疾患の状態 (局所進行疾患 vs 手術可能な大きな腫瘍) によって層別化されます。

• フェーズ I (2010 年 5 月 26 日時点で完了): 患者は、1 日目に 1 時間にわたってドセタキセル IV を投与され、1 日目から 21 日目に 1 日 1 回ラパチニブ ジトシル酸塩を経口投与されます。 治療は 3 週間ごとに 4 コース繰り返します。 医師の裁量により、さらに 2 つのコースを追加することができます。

  • 3～6 人の患者のコホートは、最大耐用量 (MTD) が決定されるまで、ドセタキセルとラパチニブジトシル酸塩の漸増用量を受け取ります。 MTD は、少なくとも 3 人中 2 人または 6 人中 2 人の患者が用量制限毒性 (DLT) を経験する前の用量として定義されます。

• フェーズ I ブリッジ ステップ (2010 年 5 月 26 日時点で完了): 患者は、1 日目に 15 分以上のフルオロウラシル IV、60 分以上の塩酸エピルビシン IV、および 60 分以上のシクロホスファミド IV を含む FEC 化学療法を受けます。 治療は 3 週間ごとに 3 コース繰り返されます。 患者は、最大 3 コースの MTD でフェーズ I と同様に、ドセタキセルとラパチニブ ジトシル酸塩も受け取ります。

  • 3～6 人の患者のコホートは、MTD が決定されるまで、FEC 化学療法と組み合わせてドセタキセルとラパチニブ ジトシル酸塩の漸減用量を受け取ります。 MTD は、患者の 3 人中 2 人または 6 人中 2 人が DLT を経験する前の用量として定義されます。

• フェーズ II: 患者は 3 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます。

  • アーム I: 患者は、フェーズ I のブリッジ段階のように MTD でドセタキセルとラパチニブ ジトシレートを受け、その後 FEC 化学療法を受けます。
  • アーム II: 患者は、1、8、および 15 日目に 60 分かけてドセタキセル IV と 30 ～ 90 分かけてトラスツズマブ (Herceptin®) IV を受けます。 その後、患者はフェーズ I のブリッジ ステップと同様に FEC 化学療法を受けます。ドセタキセルとトラスツズマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 3 コース繰り返されます。
  • アーム III: 患者は、ドセタキセル IV を 60 分かけて投与され、第 I 相のブリッジ ステップと同様に MTD でラパチニブ ジトシル酸塩が投与され、トラスツズマブ (ハーセプチン®) IV が 1、8、および 15 日目に 30 ～ 90 分かけて投与されます。 その後、患者はフェーズ I のブリッジ ステップと同様に FEC 化学療法を受けます。ドセタキセル、ジトシル酸ラパチニブ、およびトラスツズマブによる治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、3 週間ごとに 3 コース繰り返されます。

その後、すべての患者は手術を受けて腫瘍を切除します。 その後、患者はトラスツズマブを 3 週間ごとに 1 年間投与されます。

血液サンプルは、薬物動態研究のための研究中にベースラインおよび定期的に収集されます。 患者はまた、ベースラインで、および実験室での研究のための研究中に定期的に腫瘍生検を受ける。 血液および組織サンプルは、バイオマーカープロファイリング (HER1-3、Akt 1-3、mTOR、RICTOR、RAPTOR、CCND1、p21、サバイビン、PTEN)、免疫組織化学、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (TopoII、 HER2)、およびプロテオミクス。

研究治療の完了後、患者は定期的に追跡されます。

予想される患者数: フェーズ II では、合計 150 人の患者が発生します。