Estudo de Fase I/II de Lapatinibe Neoadjuvante em Câncer de Mama
Um Estudo de Fase I-II de Lapatinibe e Docetaxel como Tratamento Neoadjuvante para Câncer de Mama HER-2 Positivo Localmente Avançado/Inflamatório ou Grande Operável
JUSTIFICATIVA: Drogas usadas na quimioterapia, como docetaxel, fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento de células tumorais, matando as células ou impedindo-as de se dividir. Lapatinib pode interromper o crescimento de células tumorais bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. Os anticorpos monoclonais, como o trastuzumabe, podem bloquear o crescimento do tumor de diferentes maneiras. Alguns bloqueiam a capacidade das células tumorais de crescer e se espalhar. Outros encontram células tumorais e ajudam a matá-las ou carregam substâncias que matam o tumor até elas. Dar esses tratamentos antes da cirurgia pode tornar o tumor menor e reduzir a quantidade de tecido normal que precisa ser removido. Administrar trastuzumabe após a cirurgia pode matar quaisquer células tumorais remanescentes após a cirurgia.
OBJETIVO: Este estudo randomizado de fase I/II está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose de docetaxel e lapatinibe quando administrados com ou sem quimioterapia combinada e para ver como eles funcionam no tratamento de mulheres com câncer de mama localmente avançado, inflamatório ou ressecável.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar a dose máxima tolerada de terapia neoadjuvante compreendendo docetaxel e ditosilato de lapatinibe antes ou depois de fluorouracila, cloridrato de epirrubicina e ciclofosfamida (quimioterapia FEC) em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou grande ressecável. (Fase I)
- Determine a segurança deste regime nestes pacientes. (Fase I)
- Determinar a taxa de resposta patológica completa em pacientes tratados com docetaxel neoadjuvante e ditosilato de lapatinibe seguido de quimioterapia FEC e com docetaxel neoadjuvante e trastuzumabe (Herceptin®) seguido de quimioterapia FEC. (Fase II)
Secundário
- Determinar a atividade biológica (ou seja, alterações nos marcadores de apoptose e proliferação [mutação e função PTEN, pAkt, mTOR e proteínas associadas]) de docetaxel neoadjuvante e ditosilato de lapatinibe nesses pacientes. (Fase I)
- Determinar eventos adversos ou modificações biológicas. (Fase I)
- Determine a tolerabilidade desses regimes nesses pacientes. (Fase II)
- Determine a atividade clínica desses regimes. (Fase II)
- Identificar genes que podem predizer a resposta em pacientes tratados com docetaxel e ditosilato de lapatinibe. (Fase II)
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico, aberto, de escalonamento de dose de fase I de docetaxel e ditosilato de lapatinibe, seguido por um estudo randomizado de fase II. Os pacientes inscritos na fase II do estudo são estratificados por instituição e estado da doença (doença localmente avançada versus grande tumor operável).
Fase I (concluída em 26/05/2010): Os pacientes recebem docetaxel IV durante 1 hora no dia 1 e ditosilato de lapatinibe oral uma vez ao dia nos dias 1-21. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 4 cursos. Dois cursos adicionais podem ser administrados a critério do médico.
- Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de docetaxel e ditosilato de lapatinibe até que a dose máxima tolerada (MTD) seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que pelo menos 2 de 3 ou 2 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose (DLT).
Etapa ponte da Fase I (concluída em 26/05/2010): Os pacientes recebem quimioterapia FEC compreendendo fluorouracil IV durante 15 minutos, cloridrato de epirrubicina IV durante 60 minutos e ciclofosfamida IV durante 60 minutos no dia 1. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 3 cursos. Os pacientes também recebem docetaxel e ditosilato de lapatinibe como na fase I no MTD por até 3 cursos.
- Coortes de 3-6 pacientes recebem doses decrescentes de docetaxel e ditosilato de lapatinibe em combinação com quimioterapia FEC até que o MTD seja determinado. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 3 ou 2 de 6 pacientes experimentam DLT.
Fase II: Os pacientes são randomizados para 1 de 3 braços de tratamento.
- Braço I: Os pacientes recebem docetaxel e ditosilato de lapatinibe no MTD como na etapa de ponte da fase I, seguido de quimioterapia FEC.
- Braço II: Os pacientes recebem docetaxel IV durante 60 minutos e trastuzumabe (Herceptin®) IV durante 30-90 minutos nos dias 1, 8 e 15. Os pacientes então recebem quimioterapia FEC como na etapa ponte da fase I. O tratamento com docetaxel e trastuzumabe é repetido a cada 3 semanas por 3 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
- Braço III: Os pacientes recebem docetaxel IV durante 60 minutos, ditosilato de lapatinibe no MTD como na etapa ponte da fase I e trastuzumabe (Herceptin®) IV durante 30-90 minutos nos dias 1, 8 e 15. Os pacientes então recebem quimioterapia FEC como na etapa ponte da fase I. O tratamento com docetaxel, ditosilato de lapatinibe e trastuzumabe é repetido a cada 3 semanas por 3 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Todos os pacientes são submetidos a cirurgia para remover o tumor. Os pacientes podem então receber trastuzumabe a cada 3 semanas durante 1 ano.
Amostras de sangue são coletadas na linha de base e periodicamente durante o estudo para estudos farmacocinéticos. Os pacientes também são submetidos a biópsias tumorais na linha de base e periodicamente durante o estudo para estudos laboratoriais. Amostras de sangue e tecido são analisadas por reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa quantitativa para perfis de biomarcadores (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivina, PTEN), imuno-histoquímica, hibridização fluorescente in situ (TopoII, HER2) e proteômica.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente.
ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 150 pacientes será acumulado para a fase II.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Liege, Bélgica
- C.H.U. Sart-Tilman
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Namur, Bélgica
- Clinique Sainte Elisabeth
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Ljubljana, Eslovênia
- The Institute Of Oncology
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Bordeaux, França
- Institut Bergonie
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Limoges, França
- CHRU de Limoges
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Lyon, França
- Centre Léon Bérard
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Montpellier, França
- CRLC Val d'Aurelle
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Rouen, França
- Centre Henri Becquerel
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Saint-Cloud, França
- Hôpital René Huguenin - Institut Curie
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Strasbourg, França
- Centre Paul Strauss
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Villejuif, França
- Institut Gustave Roussy
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Edinburgh, Reino Unido
- Western General Hospital
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Geneve, Suíça
- Hôpitaux universitaires de Genève - HUG - site de Cluse-Roseraie
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Lausanne, Suíça
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente que atende aos seguintes critérios:
Fase I
Doença localmente avançada ou inflamatória, ou subgrupo específico de doença grande operável para a qual a quimioterapia neoadjuvante é apropriada, definida como qualquer um dos seguintes:
- Estágio clínico T4a-d, qualquer N (carcinoma inflamatório de mama: massa tumoral, aumento da mama, edema e calor da pele estão frequentemente presentes, mas não são obrigatórios para o diagnóstico)
- Qualquer T clínico, N2 ou N3 (nódulos supraclaviculares ipsilaterais)
- cT3cN0,1 qualquer receptor de estrogênio (ER)
- cT2cN1 qualquer ER
- cT2cN0 ER negativo
- Presença de câncer de mama bilateral é permitida
Sem ossos, fígado ou outras metástases extensas
- Metástases pulmonares, cutâneas ou nodais mínimas podem ser permitidas a critério do investigador (somente fase I)
Fase II
Câncer de mama localmente avançado ou inflamatório, definido como qualquer um dos seguintes:
- T4a-d clínico, qualquer N (carcinoma inflamatório de mama: massa tumoral, aumento da mama, edema e calor da pele estão frequentemente presentes, mas não são obrigatórios para o diagnóstico)
- Qualquer T clínico, N2 ou N3 (nódulos supraclaviculares ipsilaterais)
- E M0
- O câncer de mama bilateral é permitido, desde que apenas 1 lado seja HER2-positivo
- Qualquer grande câncer de mama ressecável T2 ou T3, M0
- Doença HER2-positiva por imunohistoquímica, hibridização in situ fluorescente e/ou hibridização in situ cromogênica
- Sem envolvimento do SNC
- Dois trucuts congelados para cada biópsia central indicada pelo estudo de pesquisa translacional
Status do receptor hormonal:
- Tumor positivo ou negativo para receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Fêmea
- Status de desempenho da OMS 0-2
- Hemoglobina > 10,0 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm^3
- Contagem de plaquetas > 100.000/mm^3
- Bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
- AST e ALT < 3 vezes LSN
- Creatinina < 1,5 vezes LSN
- Nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero (fase II)
- FEVE normal por MUGA ou ECO
- ECG normal
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz 2 semanas antes, durante e por 1 mês após a conclusão do tratamento do estudo
- Nenhuma doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável que não requer terapia de acordo com a avaliação do investigador)
Nenhuma doença cardíaca grave ou condição médica nos últimos 6 meses, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:
- História de insuficiência cardíaca congestiva documentada
- Arritmias não controladas de alto risco
- Angina pectoris requer medicação antianginosa
- Doença cardíaca valvular clinicamente significativa
- Evidência de infarto transmural no ECG
- Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica (PA) > 180 mm Hg ou PA diastólica > 100 mm Hg
- Capaz de engolir e reter medicação oral
- Acessível para dosagem repetida e acompanhamento
- Sem suco de toranja concomitante
- Nenhuma infecção ativa ou descontrolada
- Nenhuma outra doença grave
- Sem síndrome de má absorção
- Nenhuma outra condição médica (ou seja, histórico de abuso crônico de álcool, hepatite, HIV e/ou cirrose)
- Nenhuma condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que impeça a participação no estudo
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Nenhuma terapia anterior para qualquer tipo de câncer, incluindo quimioterapia, radioterapia ou terapia hormonal para câncer de mama (fase I)
- Nenhuma terapia anterior direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico ou HER2 ou terapia de anticorpo (fase I)
- Mais de 10 dias desde antes e sem indutores ou inibidores CYP3A4 concomitantes
- Mais de 14 dias desde antes e sem infusões concomitantes de ervas ou suplementos dietéticos
- Sem antiácidos 1 hora antes ou depois da administração de ditosilato de lapatinibe
- Nenhuma outra terapia experimental concomitante ou terapia anticancerígena
- Sem antibióticos profiláticos concomitantes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: braço 1
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + lapatinib (1000 mg/d) seguidos de 3 ciclos de FEC
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Outro: braço 2
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + trastuzumabe esquema semanal seguido de 3 ciclos de FEC 100
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Experimental: braço 3
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + trastuzumabe esquema semanal +lapatinibe (1000 mg/d) seguido por 3 ciclos de FEC 100 |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Fase I parte: Toxicidade limitante da dose durante o ciclo 1
Prazo: durante o estudo
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durante o estudo
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Fase II: taxa de resposta patológica completa
Prazo: fim do estudo
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fim do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Fase I: Alterações nos marcadores de apoptose e proliferação.
Prazo: fim da Fase I
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fim da Fase I
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Fase II: Tolerabilidade, taxas de resposta clínica/radiológica, cirurgia conservadora da mama, dados farmacodinâmicos
Prazo: fim do estudo
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fim do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: David Cameron, MD, Edinburgh Cancer Centre at Western General Hospital
- Cadeira de estudo: Herve Bonnefoi, MD, Institut Bergonie
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, Matos E, Petit T, Bodmer A, Quenel-Tueux N, Chakiba C, Vuylsteke P, Jerusalem G, Brain E, Tredan O, Messina CG, Slaets L, Cameron D. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline-based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):325-32. doi: 10.1093/annonc/mdu551. Epub 2014 Dec 1.
- Bonnefoi H, Zaman K, Debled M, Fiche M, Fournier M, Nobahar M, Pierga JY, Koch KM, Bartlett J, Zimmer A, Marreaud S, Bogaerts J, Cameron D. An European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase I study of lapatinib and docetaxel as neoadjuvant treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive locally-advanced/inflammatory or large operable breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):281-9. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.006. Epub 2012 Sep 18.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de proteína quinase
- Docetaxel
- Trastuzumabe
- Lapatinibe
Outros números de identificação do estudo
- EORTC-10054
- GSK-EORTC-10054
- 2006-000864-94 (Número EudraCT)
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