Фаза I/II исследования неоадъювантного применения лапатиниба при раке молочной железы

ЦЕЛИ:

Начальный

• Определите максимально переносимую дозу неоадъювантной терапии, включающей доцетаксел и дитозилат лапатиниба, до или после фторурацила, эпирубицина гидрохлорида и циклофосфамида (химиотерапия FEC) у пациентов с HER2-положительным местно-распространенным, воспалительным или крупным операбельным раком молочной железы. (Этап I)
• Определите безопасность этого режима у этих пациентов. (Этап I)
• Определите частоту патологического полного ответа у пациентов, получавших неоадъювантную терапию доцетакселом и дитозилатом лапатиниба с последующей химиотерапией FEC, а также неоадъювантной терапией доцетакселом и трастузумабом (Герцептин®) с последующей химиотерапией FEC. (Этап II)

Среднее

• Определите биологическую активность (т. е. изменения маркеров апоптоза и пролиферации [мутация и функция PTEN, pAkt, mTOR и ассоциированные белки]) неоадъювантного доцетаксела и дитозилата лапатиниба у этих пациентов. (Этап I)
• Определить нежелательные явления или биологические модификации. (Этап I)
• Определите переносимость этих схем у этих пациентов. (Этап II)
• Определите клиническую активность этих режимов. (Этап II)
• Определите гены, которые могут предсказывать ответ у пациентов, получавших доцетаксел и дитозилат лапатиниба. (Этап II)

ПЛАН: Это многоцентровое открытое исследование фазы I с повышением дозы доцетаксела и дитозилата лапатиниба, за которым следует рандомизированное исследование фазы II. Пациенты, включенные в фазу II исследования, стратифицированы по учреждению и статусу заболевания (местно-распространенное заболевание или крупная операбельная опухоль).

• Фаза I (завершена 26 мая 2010 г.): пациенты получают доцетаксел внутривенно в течение 1 часа в 1-й день и перорально лапатиниб дитозилат один раз в день в 1-21 дни. Лечение повторяют каждые 3 недели в течение 4 курсов. Два дополнительных курса могут быть назначены по усмотрению врача.

  • Группы из 3–6 пациентов получают возрастающие дозы доцетаксела и лапатиниба дитозилата до тех пор, пока не будет определена максимально переносимая доза (МПД). MTD определяется как доза, предшествующая той, при которой по крайней мере 2 из 3 или 2 из 6 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT).

• Промежуточный этап фазы I (завершен 26 мая 2010 г.): пациенты получают химиотерапию FEC, включающую фторурацил в/в в течение 15 минут, гидрохлорид эпирубицина в/в в течение 60 минут и циклофосфамид в/в в течение 60 минут в 1-й день. Лечение повторяют каждые 3 недели в течение 3 курсов. Пациенты также получают доцетаксел и дитозилат лапатиниба, как и в фазе I в MTD, до 3 курсов.

  • Когорты из 3-6 пациентов получают деэскалирующие дозы доцетаксела и дитозилата лапатиниба в сочетании с химиотерапией FEC до тех пор, пока не будет определена MTD. MTD определяется как доза, предшествующая той, при которой 2 из 3 или 2 из 6 пациентов испытывают DLT.

• Фаза II: пациенты рандомизируются в 1 из 3 групп лечения.

  • Группа I: пациенты получают доцетаксел и дитозилат лапатиниба в MTD, как и на промежуточном этапе фазы I с последующей химиотерапией FEC.
  • Группа II: пациенты получают доцетаксел внутривенно в течение 60 минут и трастузумаб (Герцептин®) внутривенно в течение 30–90 минут в дни 1, 8 и 15. Затем пациенты получают химиотерапию FEC, как и на промежуточном этапе фазы I. Лечение доцетакселом и трастузумабом повторяют каждые 3 недели в течение 3 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
  • Группа III: пациенты получают доцетаксел в/в в течение 60 минут, дитозилат лапатиниба в MTD, как на промежуточном этапе фазы I, и трастузумаб (Герцептин®) в/в в течение 30–90 минут в дни 1, 8 и 15. Затем пациенты получают химиотерапию FEC, как и на промежуточном этапе фазы I. Лечение доцетакселом, дитозилатом лапатиниба и трастузумабом повторяют каждые 3 недели в течение 3 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Затем всем пациентам проводят операцию по удалению опухоли. Затем пациенты могут получать трастузумаб каждые 3 недели в течение 1 года.

Образцы крови собирают на исходном уровне и периодически во время исследования для фармакокинетических исследований. Пациентам также проводят биопсию опухоли на исходном уровне и периодически во время исследования для лабораторных исследований. Образцы крови и тканей анализируют с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой для определения профиля биомаркеров (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, сурвивин, PTEN), иммуногистохимии, флуоресцентной гибридизации in situ (TopoII, HER2) и протеомика.

После завершения исследуемого лечения пациентов периодически наблюдают.

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: Всего на этапе II будет набрано 150 пациентов.