Estudio de fase I/II de lapatinib neoadyuvante en cáncer de mama
Un estudio de fase I-II de lapatinib y docetaxel como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de mama HER-2 positivo localmente avanzado/inflamatorio o grande operable
FUNDAMENTO: Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como el docetaxel, el fluorouracilo, la epirubicina y la ciclofosfamida, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o evitando que se dividan. Lapatinib puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab, pueden bloquear el crecimiento tumoral de diferentes formas. Algunos bloquean la capacidad de crecimiento y propagación de las células tumorales. Otros encuentran células tumorales y ayudan a destruirlas o les llevan sustancias que matan tumores. Administrar estos tratamientos antes de la cirugía puede hacer que el tumor sea más pequeño y reducir la cantidad de tejido normal que se debe extirpar. Administrar trastuzumab después de la cirugía puede destruir cualquier célula tumoral que quede después de la cirugía.
PROPÓSITO: Este ensayo aleatorizado de fase I/II está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de docetaxel y lapatinib cuando se administran con o sin quimioterapia combinada y para ver qué tan bien funcionan en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o resecable.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis máxima tolerada de terapia neoadyuvante que comprende docetaxel y ditosilato de lapatinib antes o después de fluorouracilo, clorhidrato de epirubicina y ciclofosfamida (quimioterapia FEC) en pacientes con cáncer de mama resecable grande, inflamatorio o localmente avanzado positivo para HER2. (Fase I)
- Determinar la seguridad de este régimen en estos pacientes. (Fase I)
- Determinar la tasa de respuesta patológica completa en pacientes tratados con docetaxel neoadyuvante y ditosilato de lapatinib seguido de quimioterapia FEC, y con docetaxel neoadyuvante y trastuzumab (Herceptin®) seguido de quimioterapia FEC. (Fase II)
Secundario
- Determinar la actividad biológica (es decir, cambios en la apoptosis y los marcadores de proliferación [mutación y función de PTEN, pAkt, mTOR y proteínas asociadas]) del docetaxel neoadyuvante y el ditosilato de lapatinib en estos pacientes. (Fase I)
- Determinar eventos adversos o modificaciones biológicas. (Fase I)
- Determinar la tolerabilidad de estos regímenes en estos pacientes. (Fase II)
- Determinar la actividad clínica de estos regímenes. (Fase II)
- Identificar genes que puedan predecir la respuesta en pacientes tratados con docetaxel y lapatinib ditosilato. (Fase II)
ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico, abierto, de aumento de dosis de fase I de docetaxel y ditosilato de lapatinib seguido de un estudio aleatorizado de fase II. Los pacientes inscritos en la fase II del estudio se estratifican por institución y estado de la enfermedad (enfermedad localmente avanzada frente a tumor grande operable).
Fase I (completada el 26/05/2010): los pacientes reciben docetaxel IV durante 1 hora el día 1 y ditosilato de lapatinib oral una vez al día los días 1 a 21. El tratamiento se repite cada 3 semanas durante 4 cursos. Se pueden administrar dos cursos adicionales a discreción del médico.
- Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de docetaxel y lapatinib ditosilato hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT). La MTD se define como la dosis anterior a la que al menos 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Paso puente de fase I (completado el 26/05/2010): los pacientes reciben quimioterapia FEC que comprende fluorouracilo IV durante 15 minutos, clorhidrato de epirubicina IV durante 60 minutos y ciclofosfamida IV durante 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 3 semanas durante 3 cursos. Los pacientes también reciben docetaxel y lapatinib ditosilato como en la fase I en el MTD durante hasta 3 ciclos.
- Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis decrecientes de docetaxel y lapatinib ditosilato en combinación con quimioterapia FEC hasta que se determina la MTD. La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan DLT.
Fase II: los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.
- Brazo I: los pacientes reciben docetaxel y ditosilato de lapatinib en el MTD como en el paso puente de la fase I seguido de quimioterapia FEC.
- Grupo II: los pacientes reciben docetaxel IV durante 60 minutos y trastuzumab (Herceptin®) IV durante 30-90 minutos los días 1, 8 y 15. Luego, los pacientes reciben quimioterapia FEC como en el paso puente de la fase I. El tratamiento con docetaxel y trastuzumab se repite cada 3 semanas durante 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
- Grupo III: los pacientes reciben docetaxel IV durante 60 minutos, ditosilato de lapatinib en el MTD como en el paso puente de la fase I y trastuzumab (Herceptin®) IV durante 30-90 minutos los días 1, 8 y 15. Luego, los pacientes reciben quimioterapia FEC como en el paso puente de la fase I. El tratamiento con docetaxel, lapatinib ditosilato y trastuzumab se repite cada 3 semanas durante 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Luego, todos los pacientes se someten a cirugía para extirpar el tumor. Luego, los pacientes pueden recibir trastuzumab cada 3 semanas durante 1 año.
Las muestras de sangre se recogen al inicio y periódicamente durante el estudio para estudios farmacocinéticos. Los pacientes también se someten a biopsias del tumor al inicio y periódicamente durante el estudio para estudios de laboratorio. Las muestras de sangre y tejido se analizan mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa para el perfilado de biomarcadores (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, survivin, PTEN), inmunohistoquímica, hibridación fluorescente in situ (TopoII, HER2) y proteómica.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes.
ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 150 pacientes para la fase II.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Liege, Bélgica
- C.H.U. Sart-Tilman
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Namur, Bélgica
- Clinique Sainte Elisabeth
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Ljubljana, Eslovenia
- The Institute Of Oncology
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Bordeaux, Francia
- Institut Bergonie
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Limoges, Francia
- CHRU de Limoges
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Lyon, Francia
- Centre Léon Bérard
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Montpellier, Francia
- CRLC Val d'Aurelle
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Rouen, Francia
- Centre Henri Becquerel
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Saint-Cloud, Francia
- Hôpital René Huguenin - Institut Curie
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Strasbourg, Francia
- Centre Paul Strauss
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Villejuif, Francia
- Institut Gustave Roussy
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Edinburgh, Reino Unido
- Western General Hospital
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Geneve, Suiza
- Hôpitaux universitaires de Genève - HUG - site de Cluse-Roseraie
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Lausanne, Suiza
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente que cumpla los siguientes criterios:
Fase I
Enfermedad inflamatoria o localmente avanzada, o subgrupo especificado de enfermedad grande operable para quienes la quimioterapia neoadyuvante es apropiada, definida como cualquiera de los siguientes:
- Estadio clínico T4a-d, cualquier N (carcinoma de mama inflamatorio: masa tumoral, agrandamiento de las mamas, edema y calor de la piel suelen estar presentes pero no son obligatorios para el diagnóstico)
- Cualquier T, N2 o N3 clínico (ganglios supraclaviculares homolaterales)
- cT3cN0,1 cualquier receptor de estrógeno (RE)
- cT2cN1 cualquier ER
- cT2cN0 RE negativo
- Se permite la presencia de cáncer de mama bilateral
Sin metástasis óseas, hepáticas u otras metástasis extensas
- Se pueden permitir metástasis mínimas de pulmón, piel o ganglios a discreción del investigador (solo fase I)
Fase II
Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio, definido como cualquiera de los siguientes:
- Clínica T4a-d, cualquier N (carcinoma de mama inflamatorio: masa tumoral, aumento de tamaño de la mama, edema y calor de la piel a menudo están presentes pero no son obligatorios para el diagnóstico)
- Cualquier T, N2 o N3 clínico (ganglios supraclaviculares homolaterales)
- y M0
- Se permite el cáncer de mama bilateral siempre que solo un lado sea HER2 positivo
- Cualquier cáncer de mama grande resecable T2 o T3, M0
- Enfermedad HER2 positiva por inmunohistoquímica, hibridación in situ fluorescente y/o hibridación in situ cromogénica
- Sin afectación del SNC
- Dos trucuts congelados por cada biopsia central indicada por el estudio de investigación traslacional
Estado del receptor hormonal:
- Tumor con receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positivo o negativo
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Femenino
- Estado funcional de la OMS 0-2
- Hemoglobina > 10,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm^3
- Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3
- Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST y ALT < 3 veces ULN
- Creatinina < 1,5 veces ULN
- Ningún otro cáncer en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino (fase II)
- FEVI normal por MUGA o ECHO
- electrocardiograma normal
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos 2 semanas antes, durante y 1 mes después de completar el tratamiento del estudio.
- Sin enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable que no requieren tratamiento según la evaluación del investigador)
Ninguna enfermedad cardíaca grave o afección médica en los últimos 6 meses, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada
- Arritmias no controladas de alto riesgo
- Angina de pecho que requiere medicación antianginosa
- Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa
- Evidencia de infarto transmural en el ECG
- Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica (PA) > 180 mm Hg o PA diastólica > 100 mm Hg
- Capaz de tragar y retener la medicación oral.
- Accesible para repetir la dosificación y el seguimiento
- Sin jugo de toronja concurrente
- Sin infección activa o no controlada
- Ninguna otra enfermedad grave
- Sin síndrome de malabsorción
- Ninguna otra condición médica (es decir, antecedentes de abuso crónico de alcohol, hepatitis, VIH y/o cirrosis)
- Ninguna condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que impida la participación en el estudio
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Sin tratamiento previo para ningún tipo de cáncer, incluida la quimioterapia, la radioterapia o la terapia hormonal para el cáncer de mama (fase I)
- Sin terapia previa dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico o HER2 o terapia con anticuerpos (fase I)
- Más de 10 días desde antes y sin inductores o inhibidores de CYP3A4 concurrentes
- Más de 14 días desde la anterior y sin infusiones de hierbas o suplementos dietéticos concurrentes
- Sin antiácidos 1 hora antes o después de la administración de lapatinib ditosilato
- Ninguna otra terapia en investigación concurrente o terapia contra el cáncer
- Sin antibióticos profilácticos concurrentes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Otro: brazo 1
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + lapatinib (1000 mg/d) seguido de 3 ciclos de FEC
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Otro: brazo 2
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + pauta semanal de trastuzumab seguido de 3 ciclos de FEC 100
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Experimental: brazo 3
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3 ciclos de docetaxel (100 mg/m²) + trastuzumab pauta semanal +lapatinib (1000 mg/d) seguido de 3 ciclos de FEC 100 |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Parte de la fase I: toxicidad limitante de la dosis durante el ciclo 1
Periodo de tiempo: durante el estudio
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durante el estudio
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Fase II: Tasa de respuesta patológica completa
Periodo de tiempo: fin de estudio
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fin de estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Fase I: Cambios en la apoptosis y marcadores de proliferación.
Periodo de tiempo: final de la Fase I
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final de la Fase I
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Fase II: tolerabilidad, tasas de respuesta clínica/radiológica, cirugía conservadora de mama, datos farmacodinámicos
Periodo de tiempo: fin de estudio
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fin de estudio
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: David Cameron, MD, Edinburgh Cancer Centre at Western General Hospital
- Silla de estudio: Herve Bonnefoi, MD, Institut Bergonie
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, Matos E, Petit T, Bodmer A, Quenel-Tueux N, Chakiba C, Vuylsteke P, Jerusalem G, Brain E, Tredan O, Messina CG, Slaets L, Cameron D. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline-based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):325-32. doi: 10.1093/annonc/mdu551. Epub 2014 Dec 1.
- Bonnefoi H, Zaman K, Debled M, Fiche M, Fournier M, Nobahar M, Pierga JY, Koch KM, Bartlett J, Zimmer A, Marreaud S, Bogaerts J, Cameron D. An European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase I study of lapatinib and docetaxel as neoadjuvant treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive locally-advanced/inflammatory or large operable breast cancer. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):281-9. doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.006. Epub 2012 Sep 18.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Docetaxel
- Trastuzumab
- Lapatinib
Otros números de identificación del estudio
- EORTC-10054
- GSK-EORTC-10054
- 2006-000864-94 (Número EudraCT)
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