Phase-I/II-Studie mit neoadjuvantem Lapatinib bei Brustkrebs

ZIELE:

Primär

• Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis einer neoadjuvanten Therapie bestehend aus Docetaxel und Lapatinibditosylat vor oder nach Fluorouracil, Epirubicinhydrochlorid und Cyclophosphamid (FEC-Chemotherapie) bei Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder großem resezierbarem Brustkrebs. (Phase I)
• Bestimmen Sie die Sicherheit dieses Behandlungsschemas bei diesen Patienten. (Phase I)
• Bestimmen Sie die pathologische vollständige Ansprechrate bei Patienten, die mit neoadjuvantem Docetaxel und Lapatinibditosylat gefolgt von einer FEC-Chemotherapie und mit neoadjuvantem Docetaxel und Trastuzumab (Herceptin®) gefolgt von einer FEC-Chemotherapie behandelt wurden. (Phase II)

Sekundär

• Bestimmung der biologischen Aktivität (d. h. Veränderungen der Apoptose- und Proliferationsmarker [PTEN-Mutation und -Funktion, pAkt, mTOR und assoziierte Proteine]) von neoadjuvantem Docetaxel und Lapatinibditosylat bei diesen Patienten. (Phase I)
• Bestimmen Sie unerwünschte Ereignisse oder biologische Veränderungen. (Phase I)
• Bestimmen Sie die Verträglichkeit dieser Therapien bei diesen Patienten. (Phase II)
• Bestimmen Sie die klinische Aktivität dieser Therapien. (Phase II)
• Identifizieren Sie Gene, die das Ansprechen bei mit Docetaxel und Lapatinibditosylat behandelten Patienten vorhersagen können. (Phase II)

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Docetaxel und Lapatinibditosylat, gefolgt von einer randomisierten Phase-II-Studie. Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen werden, werden nach Institution und Krankheitsstatus (lokal fortgeschrittene Erkrankung vs. großer operabler Tumor) stratifiziert.

• Phase I (abgeschlossen am 26.5.2010): Die Patienten erhalten Docetaxel i.v. über 1 Stunde an Tag 1 und orales Lapatinibditosylat einmal täglich an den Tagen 1-21. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 4 Kurse wiederholt. Zwei zusätzliche Kurse können nach Ermessen des Arztes gegeben werden.

  • Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Dosen von Docetaxel und Lapatinibditosylat, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei mindestens 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt.

• Phase-I-Überbrückungsschritt (abgeschlossen am 26.5.2010): Die Patienten erhalten eine FEC-Chemotherapie, bestehend aus Fluorouracil IV über 15 Minuten, Epirubicinhydrochlorid IV über 60 Minuten und Cyclophosphamid IV über 60 Minuten am Tag 1. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 3 Kurse wiederholt. Die Patienten erhalten außerdem Docetaxel und Lapatinibditosylat wie in Phase I der MTD für bis zu 3 Zyklen.

  • Kohorten von 3-6 Patienten erhalten deeskalierende Dosen von Docetaxel und Lapatinibditosylat in Kombination mit einer FEC-Chemotherapie, bis die MTD bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine DLT erleiden.

• Phase II: Die Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt.

  • Arm I: Die Patienten erhalten Docetaxel und Lapatinibditosylat am MTD wie im Brückenschritt der Phase I, gefolgt von einer FEC-Chemotherapie.
  • Arm II: Die Patienten erhalten Docetaxel IV über 60 Minuten und Trastuzumab (Herceptin®) IV über 30-90 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15. Die Patienten erhalten dann eine FEC-Chemotherapie wie im Brückenschritt der Phase I. Die Behandlung mit Docetaxel und Trastuzumab wird alle 3 Wochen für 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
  • Arm III: Die Patienten erhalten an den Tagen 1, 8 und 15 Docetaxel i.v. über 60 Minuten, Lapatinibditosylat an der MTD wie im Brückenschritt der Phase I und Trastuzumab (Herceptin®) i.v. über 30-90 Minuten. Die Patienten erhalten dann eine FEC-Chemotherapie wie im Brückenschritt der Phase I. Die Behandlung mit Docetaxel, Lapatinibditosylat und Trastuzumab wird alle 3 Wochen für 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Alle Patienten werden dann operiert, um den Tumor zu entfernen. Die Patienten können dann 1 Jahr lang alle 3 Wochen Trastuzumab erhalten.

Blutproben werden zu Studienbeginn und regelmäßig während der Studie für pharmakokinetische Studien entnommen. Patienten unterziehen sich auch Tumorbiopsien zu Studienbeginn und periodisch während der Studie für Laborstudien. Blut- und Gewebeproben werden durch quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion zur Biomarker-Profilierung (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, Survivin, PTEN), Immunhistochemie, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (TopoII, HER2) und Proteomik.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten regelmäßig beobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Für die Phase II werden insgesamt 150 Patienten angesetzt.