Faza I/II badanie neoadiuwantowego lapatynibu w raku piersi

CELE:

Podstawowy

• Określenie maksymalnej tolerowanej dawki terapii neoadiuwantowej obejmującej docetaksel i ditozylan lapatynibu przed lub po fluorouracylu, chlorowodorku epirubicyny i cyklofosfamidzie (chemioterapia FEC) u pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub dużym resekcyjnym rakiem piersi. (Faza pierwsza)
• Określ bezpieczeństwo tego schematu u tych pacjentów. (Faza pierwsza)
• Określić odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych u pacjentów leczonych neoadiuwantowo docetakselem i ditozylanem lapatynibu, a następnie chemioterapią FEC oraz neoadiuwantowym docetakselem i trastuzumabem (Herceptin®), a następnie chemioterapią FEC. (Etap II)

Wtórny

• Należy określić aktywność biologiczną (tj. zmiany w markerach apoptozy i proliferacji [mutacja i funkcja PTEN, pAkt, mTOR i związane białka]) neoadiuwantowego docetakselu i ditozylanu lapatynibu u tych pacjentów. (Faza pierwsza)
• Określ zdarzenia niepożądane lub modyfikacje biologiczne. (Faza pierwsza)
• Określić tolerancję tych schematów u tych pacjentów. (Etap II)
• Określ aktywność kliniczną tych schematów. (Etap II)
• Zidentyfikuj geny, które mogą przewidywać odpowiedź u pacjentów leczonych docetakselem i ditozylanem lapatynibu. (Etap II)

ZARYS: Jest to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I z eskalacją dawki docetakselu i ditosylanu lapatynibu, po którym następuje randomizowane badanie fazy II. Pacjenci włączeni do fazy II badania są podzieleni na straty według instytucji i stanu choroby (miejscowo zaawansowana choroba vs duży operacyjny guz).

• Faza I (zakończona 26.05.2010): Pacjenci otrzymują docetaksel dożylny przez 1 godzinę pierwszego dnia i doustny ditozylan lapatynibu raz dziennie w dniach 1-21. Kurację powtarza się co 3 tygodnie przez 4 kursy. Według uznania lekarza można podać dwa dodatkowe kursy.

  • Kohorty 3-6 pacjentów otrzymują wzrastające dawki docetakselu i ditozylanu lapatynibu, aż do ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której co najmniej 2 z 3 lub 2 z 6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (DLT).

• Faza I etapu pomostowego (zakończona 26.05.2010): Pacjenci otrzymują chemioterapię FEC obejmującą fluorouracyl IV przez 15 minut, chlorowodorek epirubicyny IV przez 60 minut i cyklofosfamid IV przez 60 minut pierwszego dnia. Kurację powtarza się co 3 tygodnie przez 3 kursy. Pacjenci otrzymują również docetaksel i ditozylan lapatynibu jak w fazie I w MTD przez maksymalnie 3 kursy.

  • Kohorty 3-6 pacjentów otrzymują zmniejszające się dawki docetakselu i ditosylanu lapatynibu w połączeniu z chemioterapią FEC do czasu określenia MTD. MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 z 3 lub 2 z 6 pacjentów doświadcza DLT.

• Faza II: Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 3 ramion leczenia.

  • Ramię I: Pacjenci otrzymują docetaksel i ditozylan lapatynibu w MTD, jak w etapie pomostowym fazy I, a następnie chemioterapię FEC.
  • Ramię II: Pacjenci otrzymują docetaksel IV przez 60 minut i trastuzumab (Herceptin®) IV przez 30-90 minut w dniach 1, 8 i 15. Następnie pacjenci otrzymują chemioterapię FEC, tak jak w fazie pomostowej fazy I. Leczenie docetakselem i trastuzumabem powtarza się co 3 tygodnie przez 3 cykle w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
  • Ramię III: Pacjenci otrzymują docetaksel IV przez 60 minut, ditozylan lapatynibu w MTD, jak w etapie pomostowym fazy I, oraz trastuzumab (Herceptin®) IV przez 30-90 minut w dniach 1, 8 i 15. Następnie pacjenci otrzymują chemioterapię FEC, tak jak w fazie pomostowej fazy I. Leczenie docetakselem, ditozylanem lapatynibu i trastuzumabem powtarza się co 3 tygodnie przez 3 cykle w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Następnie wszyscy pacjenci przechodzą operację usunięcia guza. Następnie pacjenci mogą otrzymywać trastuzumab co 3 tygodnie przez 1 rok.

Próbki krwi są pobierane na początku badania i okresowo podczas badania do badań farmakokinetycznych. Pacjenci poddawani są również biopsji guza na początku badania i okresowo w trakcie badań laboratoryjnych. Próbki krwi i tkanek są analizowane metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą w celu profilowania biomarkerów (HER1-3, Akt 1-3, mTOR, RICTOR, RAPTOR, CCND1, p21, surwiwina, PTEN), immunohistochemii, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (TopoII, HER2) i proteomiki.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są okresowo obserwowani.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 150 pacjentów zostanie zgromadzonych w fazie II.