두경부 편평 세포 암종에 대한 Tegafur/Uracil을 사용한 메트로노믹 화학 요법

두경부 편평 세포 암종(HNSCC)(비인두암 제외)은 대만 암 발병률의 4~5%를 차지합니다.1 국소 질환은 수술과 방사선 조사로 치료할 수 있습니다. 환자의 3분의 2는 질병의 진행 단계(3기 및 4기)에 있으며 수술, 방사선 및 화학 요법을 포함한 복합 요법으로 치료를 받습니다. 그러나 복합 요법을 받는 환자에서 완전한 반응을 달성했음에도 불구하고 복합 요법 후 2년 이내에 일부 환자에서 재발이 발생할 수 있습니다.

HNSCC는 1980년대 초부터 화학감수성 종양으로 간주되었습니다. 시스플라틴 기반의 플루오로우라실(5-FU) 병용 요법은 HNSCC 환자를 위한 가장 일반적인 화학 요법입니다. 병용 화학방사선요법(CCRT)은 두경부암의 자연사에 의해 개념적으로 뒷받침되며, 이는 국소 치료를 개선할 일차적 필요성과 전신 요법을 개선하기 위한 부차적 필요성을 나타냅니다. CCRT는 수술이 불가능한 환자나 절제 불가능한 질환이 있는 환자에서 자주 연구되었습니다4. 여러 최근 연구 및 메타 분석에서 방사선 단독 요법과 비교할 때 CCRT 후 우수한 국소 제어 및/또는 생존율이 나타났습니다3-12.

"유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC)와 방사선 요법 종양학 그룹(RTOG)이 설계한 두 개의 유사한 대규모 전향적 무작위 독립 시험이 고위험 두경부 종양의 수술 후 치료. EORTC(#22931) 29 연구에서는 병용 요법이 국소적으로 진행된 두경부암 환자에서 방사선 요법 단독 요법보다 더 효과적이며 치료가 과도한 수의 후기 합병증을 유발하지 않는 것으로 나타났습니다. RTOG(#9501)30 시험에서는 수술 후 CCRT가 절제된 두경부암이 있는 고위험 환자의 국부 및 국부 통제율과 무병 생존율을 크게 향상시켰습니다. 그러나 병용 치료는 부작용의 상당한 증가와 관련이 있었습니다.

다중 양식 요법은 국소적으로 진행된 HNSCC 환자의 경우 더 높은 완전 반응률을 달성할 수 있지만 환자는 여전히 생존 시간을 단축할 수 있는 높은 재발률에 직면합니다. 이러한 이유로 신뢰할 수 있는 방법(예:)의 개발과 국소 고급 설정에서 재발을 방지하기 위한 규칙적인 요법이 치료 결과를 향상시킬 수 있습니다.

경구용 플루오로피리미딘 전구약물인 Uracil-tegafur(UFT)는 일본 및 기타 여러 국가에서 시판되고 있습니다. 이것은 1-(2-테트라히드로푸릴)-5-플루오로우라실(5-FU)(FT; 프토라푸르 또는 테가푸르)과 우라실이 1:4의 몰비로 구성되어 있습니다. FT는 분해되지 않고 장을 통해 쉽게 흡수되며 간에서 5-FU로 전환된 후 2-플루오로-b-알라닌으로 분해됩니다. 따라서 UFT는 5-FU의 화학요법 작용 메커니즘을 공유합니다. 5-FU 대사산물인 FdUMP는 thymidylate synthase(TS)에 결합하여 효소 활성을 억제하여 DNA 합성을 억제합니다.13-17 Uracil은 5-FU 대사에서 속도 제한 효소인 DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)를 경쟁적으로 억제하여 5-FU에서 2-fluoro-b-alanine으로 분해되는 것을 강력하게 억제합니다.18,19 5-FU 배치의 이러한 변경은 종양 선택적인 것으로 보입니다. 경구 복용 시 UFT와 FT는 혈액 및 기타 정상 조직에서 5-FU의 비슷한 분포를 제공하지만 UFT는 종양에서 5-FU의 5-10배 더 큰 분포를 나타냅니다.20 우라실 및/또는 FT의 병용 투여, 따라서 FT.21의 항종양 활성을 강화합니다. 5-FU(따라서 FT)의 세포독성 효과는 류코보린(LV)과 같은 환원된 엽산 보조인자가 충분한 양 존재하는 경우 현저하게 향상될 수 있습니다. 세포의 엽산 풀은 FdUMP 효소 결합의 중요한 생화학적 결정 인자로 간주됩니다.22-28 한 기초 연구에서는 RENCA 종양이 있는 쥐에서 테가푸르/우라실 치료가 수명을 상당히 연장시켰으며 이는 혈관신생 억제와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이것은 재구성되어야 합니다. 예를 들어, "RENCA 종양이 있는 마우스의 테가푸르/우라실 치료는 혈관신생을 억제하여 수명을 상당히 연장시키는 것으로 나타났습니다. 효과. 다른 연구에서, 전이 개시 및 종양 혈관신생의 억제에 필수적인 암 맥관구조의 형성은 종양 휴면 요법의 표적 중 하나이다. 수술 후 보조 화학 요법에서 tegafur/uracil의 효능은 여러 임상 시험에서 입증되었습니다. 이러한 연구의 기본 데이터는 tegafur/uracil의 항혈관신생 활성이 전체 항종양 활성에 기여할 가능성이 있음을 나타내며, 지금까지는 5-FU의 세포독성 효과에 의해 매개되는 것으로 생각되었습니다. 따라서 테가푸르/우라실은 전이를 조절하기 위한 만성 수술 후 보조 화학요법에 특히 유용한 것으로 보입니다.

Lamet31al. 두경부 암종 치료를 위해 levamisole과 UFT를 사용한 수술 후 화학 요법에 대한 전향적 무작위 연구를 수행했습니다. 수술 후 경구 화학 요법에서 더 나은 원격 제어 경향이 관찰되었습니다. 부작용은 미미했습니다. Masato Fujii는 또한 UFT를 사용한 보조 화학 요법이 상악동 암종 치료에 효과적이라고 보고했습니다. 5년 생존율은 UFT 그룹이 76.2%, 대조군이 17.9%였다32.

Metronomic chemotherapy는 연장된 약물 없는 중단 기간 없이 화학 요법 약물을 장기간에 걸쳐 정기적으로 밀접하게 투여하는 것을 말합니다38. 따라서 이것은 "용량 밀도가 높은" 화학 요법의 한 형태이지만 여러 면에서 후자의 대부분의 형태와 다릅니다35,36. 첫째, 단기간에 높은 독성 수준의 약물을 전달하는 것이 목표인 경우 "용량 집약적"이 아닙니다. 둘째, 규칙적인 요법은 독성이 훨씬 적기 때문에 일반적으로 지지 성장 인자 또는 기타 지지 요법이 필요하지 않습니다39,40. 따라서 메트로놈 화학요법은 단독으로 사용할 수 있는 효율적이고 저용량의 장기 '유지' 화학요법의 한 형태로 볼 수 있습니다. 항-VEGFR-2 항체41 또는 소분자 다중 표적 VEGFR-2 길항제 수용체 티로신 키나아제 억제제42로 사용됩니다. 또한 표준 MTD 유형(최대 내약 용량) 화학 요법과 통합할 수 있습니다. 이러한 요법의 짧은 과정인 '선불'은 "화학 전환"이라고 하는 동시 표적 요법41,42과 결합된 장기 유지 관리 메트로놈 화학 요법이 뒤따릅니다. 40. 규칙적인 화학 요법의 장점에는 고급 골수 억제, 구토, 메스꺼움 및 점막염과 같은 급성 독성 감소,39,40, 약물 내성 종양에 대한 놀라운 활성38, 비특허 화학 요법 약물 사용 시 비용 절감, 사용 시 편의성 증가 등이 포함됩니다. 집에서 복용할 수 있는 경구용 약물36,39. 이러한 잠재적 이점은 초기 단계 암의 장기 보조 요법에 유용할 수 있습니다. UFUR(UFT; a 5-FU prodrug)과 같은 약물을 중단 없이 1~2년 동안 장기간 매일 경구 투여43,45,46,50.

2-3주간의 긴 약물 중단 기간을 두고 최대 허용 용량(MTD)을 사용하는 표준 화학 요법이 항혈관형성 치료 요법만큼 효과적이지 않은 이유는 종양의 분열하는 내피 세포에 가해지는 손상이 다음과 같기 때문입니다. 연장된 약물 없는 중단 기간 동안 아마도 CEP의 대규모 조혈 유사 동원('리바운드')에 의해 크게 역전되어 손상된 종양 내피를 고향으로 삼고 손상을 복구하기 시작했습니다44. 따라서 휴식 시간을 단축하는 것은 수리 프로세스를 방지하거나 최소화하는 데 중요합니다38. 이를 위해서는 상대적으로 적은 양의 약물을 사용해야 합니다38.

치료가 말기 단계에서 시작되는 진행된 고용량(말기) 내장 전이성 질환의 모델에서 규칙적인 방식으로, 즉 매일(경구 전달에 의해) 투약 및 투여되는 단일 대 2개의 화학요법 약물 조합의 항종양 효과 질병47.

항혈관신생 약물과 결합된 메트로노믹 화학요법 요법은 보조 및 전이 설정 모두에서 2상 임상 시험 테스트로 이동했습니다. 전이성 유방암 또는 진행성 재발성 난소암과 관련된 2상 임상 시험의 일부 중간 결과는 매우 유망해 보였습니다48,49,50. 베바시주맙 또는 탈리도마이드와 같은 약제와 병용한 규칙적 화학요법의 진행 중이거나 계획되었거나 최근에 완료된 2상 임상 시험은 이 치료 전략이 전이성 및/또는 초기 단계 인간 암의 치료에 유망한지 여부를 나타내야 합니다.

저용량 세포독성 약물을 표적 제제와 결합하면 이전에 설명한 바와 같이 잠재적인 이점이 있을 수 있습니다. 임상 환경에서 성공을 높이기 위해 극복해야 할 몇 가지 중요한 과제가 남아 있습니다. 이들 중 가장 중요한 것은 화학요법제 투여를 위한 최적 용량 및 일정을 결정하려는 시도와 관련된 현재의 경험주의입니다. 문제는 표적 세포의 성장을 제어할 수 있는 최소 용량을 찾은 다음 이 제어를 최대화할 가장 빈번한 용량을 찾는 데 있습니다. 기능적 대리 마커의 발견 및 적용은 So 결정, 다양한 저용량 화학 요법 투여 후 혈청 또는 혈장에서 순환하는 TSP1 수준의 변화 감지와 같은 규칙적인 용량 결정 문제를 극복하기 위한 솔루션 중 하나일 수 있습니다. cyclophosphamide51과 같은 약물에 대한 최적의 저용량을 결정하는 데 유용할 수 있습니다.

TSP1 수준 외에도 주어진 규칙적인 화학 요법에 대한 최적의 규칙적인 저용량을 결정하는 가장 중요한 접근 방식은 CEP 또는 순환 내피 세포(CEC)의 활동을 평가하는 것입니다. 이전에 논의한 바와 같이, 골수에서 말초 순환으로의 CEP 동원은 CEP 생존력과 마찬가지로 저용량 시클로포스파미드에 의해 강력하게 억제됩니다52. 다른(낮은) 용량의 규칙적인 화학 요법의 상대적인 효능과 말초 순환에서 CEP 수준을 감소시키는 이러한 용량의 능력 사이에 직접적인 관계가 있을 수 있다고 추측할 수 있습니다. Shaked 등의 연구에서 과도한 독성을 유발하지 않으면서 최적의 생물학적 투여량(OBD)을 설정하기 위해 4가지 다른 전임상 종양 모델에서 4가지 별개의 메트로놈 화학요법을 사용하여 각 종양 모델의 OBD가 CEP의 최대 감소와 현저한 상관관계가 있음을 입증했습니다53 . 이 연구의 결과는 이러한 결과가 CEP가 규칙적인 화학 요법의 OBD를 결정하기 위한 약력학적 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

임상 시험과 실험실 세포/분자 분석의 조합이 현재 유망한 주류인 중개 연구와 관련이 있다는 것이 우리의 이해입니다. 이 시험의 설계는 이 개념을 충족하며 Mackay Memorial 병원에서 실시하는 좋은 예가 될 것입니다.