Metronomische chemotherapie met Tegafur / Uracil voor plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek

Plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de hals (HNSCC) (exclusief nasofarynxcarcinoom) is verantwoordelijk voor 4% tot 5% van de kankerincidentie in Taiwan.1 Gelokaliseerde ziekte is te genezen door chirurgie en bestraling. Tweederde van de patiënten presenteert zich met gevorderde stadia van de ziekte (stadium III en IV) en wordt behandeld met multimodaliteitstherapie, waaronder chirurgie, bestraling en chemotherapie. Ondanks het bereiken van complete responsen bij patiënten die multimodaliteitstherapie krijgen, kunnen bij sommige patiënten binnen twee jaar na multimodaliteitstherapie recidieven optreden.

HNSCC wordt sinds het begin van de jaren tachtig beschouwd als een chemogevoelige tumor. Op cisplatine gebaseerde combinatietherapie met fluorouracil (5-FU) is het meest gebruikelijke chemotherapieregime voor patiënten met HNSCC. Gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT) wordt conceptueel ondersteund door het natuurlijk beloop van hoofd-halskanker, wat wijst op een primaire noodzaak om de locoregionale therapie te verbeteren en slechts een secundaire noodzaak om de systemische therapie te verbeteren. CCRT is vaak onderzocht bij niet-operabele patiënten of patiënten met een niet-operabele ziekte4. Verschillende recente studies en meta-analyses hebben superieure locoregionale controle en/of overlevingspercentages aangetoond na CCRT in vergelijking met radiotherapie alleen3-12.

"Twee soortgelijke, grootschalige, prospectieve, gerandomiseerde, onafhankelijke onderzoeken, ontworpen door de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) en de Radiotherapie-Oncologiegroep (RTOG), werden uitgevoerd om de rol te evalueren van gelijktijdige toediening van cisplatine met bestraling in de postoperatieve behandeling van hoog-risico hoofd-halstumoren. Uit de EORTC (#22931) 29-studie bleek dat combinatietherapie effectiever was dan radiotherapie alleen bij patiënten met lokaal gevorderde hoofd-halskanker en dat de behandeling geen onnodig aantal late complicaties veroorzaakte. Uit de RTOG (#9501)30-studie bleek dat postoperatieve CCRT de percentages van lokale en regionale controle en ziektevrije overleving aanzienlijk verbeterde bij hoogrisicopatiënten met gereseceerde hoofd-halskanker; de gecombineerde behandeling ging echter gepaard met een aanzienlijke toename van bijwerkingen.

Multimodaliteitstherapie kan een hogere volledige respons bereiken voor patiënten met lokaal gevorderde HNSCC, maar patiënten hebben nog steeds te maken met een hoog recidiefpercentage dat de overlevingstijd kan verkorten. Om deze redenen kan de ontwikkeling van (bijvoorbeeld) betrouwbare methoden en metronomische therapie om terugval te voorkomen in een lokaal geavanceerde setting de uitkomst van de behandeling verbeteren.

Uracil-tegafur (UFT), een orale fluoropyrimidine-prodrug, is in de handel verkrijgbaar in Japan en in verschillende andere landen. Het is samengesteld uit 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (5-FU) (FT; ook ftorafur of tegafur) en uracil in een molaire verhouding van 1:4. FT wordt gemakkelijk geabsorbeerd door de darm zonder afbraak en wordt in de lever omgezet in 5-FU en vervolgens afgebroken tot 2-fluor-b-alanine. UFT deelt dus het chemotherapeutische werkingsmechanisme van 5-FU. De 5-FU-metaboliet FdUMP bindt en remt de enzymatische activiteit van thymidylaatsynthase (TS), waardoor de DNA-synthese wordt geremd.13-17 Uracil remt sterk de afbraak van 5-FU tot 2-fluor-b-alanine door competitieve remming van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), het snelheidsbeperkende enzym in het metabolisme van 5-FU.18,19 Deze wijziging van de 5-FU-dispositie lijkt tumorselectief te zijn. Bij orale inname geven UFT en FT een vergelijkbare verdeling van 5-FU in bloed en andere normale weefsels, maar UFT resulteert in een 5-10 maal grotere verdeling van 5-FU in tumoren.20 Gelijktijdige toediening van uracil en/of FT, versterkt daarom de antitumoractiviteit van FT.21 De cytotoxische effecten van 5-FU (en dus FT) kunnen aanzienlijk worden versterkt als er voldoende hoeveelheden gereduceerde folaat-cofactor, zoals leucovorine (LV), aanwezig zijn. Cellulaire folaatpools worden beschouwd als een belangrijke biochemische determinant van FdUMP-enzymbinding.22-28 Eén basisstudie heeft aangetoond dat bij muizen met RENCA-tumoren de behandeling met tegafur/uracil resulteerde in een significante verlenging van hun levensduur, wat in verband werd gebracht met de remming van angiogenese. Dit moet opnieuw worden samengesteld. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat de behandeling met Tegafur/uracil van muizen met RENCA-tumoren angiogenese remt, wat leidt tot een significante verlenging van de levensduur. Twee metabolieten van tegafur/uracil, namelijk GHB33,34 en GBL bleken hiervoor verantwoordelijk te zijn. Effecten. In een ander onderzoek is de vorming van kankervasculatuur, essentieel voor het initiëren van metastase en het remmen van tumorangiogenese, een van de doelen bij therapie van tumorslaap. De werkzaamheid van tegafur/uracil bij postoperatieve adjuvante chemotherapie is in verschillende klinische onderzoeken aangetoond. De basisgegevens van deze onderzoeken duiden op een mogelijke bijdrage van de anti-angiogene activiteit van tegafur/uracil aan de algehele antitumoractiviteit, waarvan tot nu toe werd aangenomen dat deze werd gemedieerd door de cytotoxische effecten van 5-FU. Aldus lijkt tegafur/uracil bijzonder nuttig te zijn in een chronisch postoperatief adjuvant chemotherapieregime om metastase onder controle te houden.

Lam et31al. voerde een prospectieve gerandomiseerde studie uit naar postoperatieve chemotherapie met levamisol en UFT voor de behandeling van hoofd-halscarcinoom. Er werd een trend waargenomen naar betere controle op afstand bij postoperatieve orale chemotherapie. De bijwerkingen waren minimaal. Masato Fujii meldde ook dat adjuvante chemotherapie met UFT effectief was voor de behandeling van maxillair sinuscarcinoom. De 5-jaarsoverleving was 76,2% voor de UFT-groep en 17,9% voor de controlegroep32.

Metronomische chemotherapie verwijst naar de nauwe, regelmatige toediening van een chemotherapeutisch geneesmiddel, gedurende langere perioden, zonder verlengde medicijnvrije pauzeperiodes38. Als zodanig is het een vorm van "dosisdichte" chemotherapie, maar verschilt het op verschillende manieren van de meeste vormen van laatstgenoemde35,36. Ten eerste is het niet "dosisintensief" als het doel blijft om gedurende kortere tijd hoge, toxische niveaus van het medicijn af te geven. Ten tweede, omdat metronomische regimes veel minder toxisch zijn, hebben ze meestal geen ondersteunende groeifactor of andere ondersteunende zorgmaatregelen nodig39,40. Metronomische chemotherapie kan dus worden gezien als een vorm van efficiënte, lage dosis en langdurige 'onderhouds'-chemotherapie die op zichzelf kan worden gebruikt36,38, of nog belangrijker, in combinatie met langdurige biologische gerichte therapieën, vooral met antiangiogene geneesmiddelen zoals als anti-VEGFR-2-antilichamen41 of multi-targeted VEGFR-2-antagonistreceptortyrosinekinaseremmers met kleine moleculen42. Het kan ook worden geïntegreerd met standaard chemotherapie van het MTD-type (maximaal getolereerde dosis), waarbij korte kuren van een dergelijke therapie, 'vooraf', worden gevolgd door langdurige metronomische onderhoudschemotherapie gecombineerd met gelijktijdige gerichte therapieën41,42, genaamd "chemo-switching" 40. De voordelen van metronomische chemotherapie omvatten verminderde acute toxiciteit, zoals hoogwaardige myelosuppressie, braken, misselijkheid en mucotitis,39,40 en soms verrassend goede werking tegen geneesmiddelresistente tumoren38, lagere kosten bij het gebruik van off-patent chemotherapeutica en meer gemak bij gebruik orale geneesmiddelen die thuis kunnen worden ingenomen36,39. Deze potentiële voordelen zouden nuttig kunnen zijn voor langdurige adjuvante therapie van kanker in een vroeg stadium, b.v. langdurige dagelijkse orale toediening van een geneesmiddel zoals UFUR (UFT; een 5-FU prodrug) gedurende 1~2 jaar zonder pauzes43,45,46,50.

De reden waarom standaardchemotherapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van een maximaal getolereerde dosis (MTD), gescheiden door lange medicijnvrije pauzeperioden van 2-3 weken, niet zo effectief is als een antiangiogene behandeling, is dat de schade die wordt toegebracht aan de delende endotheelcellen van de tumor grotendeels teruggedraaid tijdens de verlengde medicijnvrije pauzeperiodes, misschien door een massale hemopoëse-achtige mobilisatie ('rebound') van CEP's die vervolgens het beschadigde tumor-endotheel huisvesten en beginnen met het herstellen van de schade44. Het verkorten van de pauzeperiodes is dus van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat het reparatieproces wordt voorkomen of geminimaliseerd38. Dit vereist op zijn beurt dat er relatief lage doseringen van het geneesmiddel moeten worden gebruikt38.

De antitumoreffecten van enkele versus twee chemotherapeutische geneesmiddelcombinaties, gedoseerd en toegediend op een metronomische manier, d.w.z. dagelijks (door orale toediening) in een model van gevorderde hoogvolume (eindstadium) viscerale metastatische ziekte waarbij therapie wordt gestart in terminale stadia van ziekte47.

Metronomische chemotherapieregimes in combinatie met een anti-angiogeen medicijn zijn overgegaan naar fase II klinische proeftesten, zowel in de adjuvante als metastatische setting. Sommige tussentijdse resultaten van klinische fase II-onderzoeken met gemetastaseerde borstkanker of gevorderde, recidiverende eierstokkanker zagen er veelbelovend uit48,49,50. Lopende, geplande of onlangs voltooide klinische fase II-onderzoeken van metronomische chemotherapie in combinatie met een middel zoals bevacizumab of thalidomide zouden moeten uitwijzen of deze behandelingsstrategie al dan niet veelbelovend is bij de behandeling van gemetastaseerde en/of kanker bij de mens in een vroeg stadium.

Hoewel lage doses cytotoxische geneesmiddelen in combinatie met gerichte middelen potentiële voordelen kunnen hebben, zoals eerder uitgelegd. Er blijven verschillende belangrijke uitdagingen die moeten worden overwonnen om het succes in de klinische setting te vergroten. De belangrijkste hiervan is het huidige empirisme in verband met het proberen om de optimale dosis en het optimale schema voor toediening van chemotherapeutica te bepalen. De uitdaging ligt in het vinden van de kleinste dosis die de groei van doelcellen regelt en vervolgens de meest frequente dosering die deze controle maximaliseert. de ontdekking en toepassing van functionele surrogaatmarkers zou een van de oplossingen kunnen zijn om het probleem van metronomische dosisbepaling te overwinnen, zoals het bepalen van de So, het detecteren van veranderingen in niveaus van circulerende TSP1-spiegels in serum of plasma na toediening van verschillende lage doses chemotherapeutica kan nuttig zijn bij het bepalen van de optimale lage dosis voor een geneesmiddel zoals cyclofosfamide51.

Naast het TSP1-niveau is de belangrijkste benadering bij het bepalen van de optimale metronomische lage dosis voor een bepaald metronomisch chemotherapieregime de evaluatie van de activiteiten van CEP's of circulerende endotheelcellen (CEC's). Zoals eerder besproken, wordt de mobilisatie van CEP's vanuit het beenmerg naar de perifere circulatie sterk geremd door een lage dosis cyclofosfamide, evenals de levensvatbaarheid van CEP52. Men zou kunnen stellen dat er een directe relatie zou kunnen zijn tussen de relatieve werkzaamheid van verschillende (lage) doses metronomische chemotherapie en het vermogen van deze doses om de niveaus van CEP's in de perifere circulatie te verlagen. In een studie van Shaked et al. toonde het gebruik van 4 verschillende metronomische chemotherapieregimes in 4 verschillende preklinische tumormodellen om een ​​optimale biologische dosis (OBD) vast te stellen zonder overmatige toxiciteit te veroorzaken aan dat de OBD's in elk tumormodel opvallend gecorreleerd waren met de maximale reductie in CEP's53 . De resultaten van deze studie suggereerden dat deze resultaten suggereerden dat CEP's kunnen dienen als een farmacodynamische biomarker om de OBD van metronomische chemotherapieregimes te bepalen.

We hebben begrepen dat de combinatie van klinisch onderzoek met cellulaire/moleculaire tests in het laboratorium relevant is voor de huidige veelbelovende mainstream, het translationele onderzoek. Het ontwerp van deze proef voldoet aan dit concept en zou een goed voorbeeld zijn van uitvoering in het Mackay Memorial Hospital.