Quimioterapia metronómica con tegafur/uracilo para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) (excluyendo el cáncer de nasofaringe) representa del 4% al 5% de la incidencia de cáncer en Taiwán.1 La enfermedad localizada es curable mediante cirugía e irradiación. Dos tercios de los pacientes presentan estadios avanzados de la enfermedad (estadios III y IV) y se tratan con terapia multimodal, que incluye cirugía, radiación y quimioterapia. Sin embargo, a pesar de lograr respuestas completas en pacientes que reciben terapia multimodal, pueden ocurrir recurrencias en algunos pacientes dentro de los dos años posteriores a la terapia multimodal.

El HNSCC se ha considerado un tumor quimiosensible desde principios de la década de 1980. La terapia de combinación basada en cisplatino con fluorouracilo (5-FU) es el régimen de quimioterapia más común para pacientes con HNSCC. La quimiorradioterapia concomitante (CCRT) está apoyada conceptualmente por la evolución natural del cáncer de cabeza y cuello, lo que indica una necesidad primaria de mejorar la terapia locorregional y solo una necesidad secundaria de mejorar la terapia sistémica. La CCRT se ha estudiado con frecuencia en pacientes inoperables o en aquellos con enfermedad irresecable4. Varios estudios y metanálisis recientes han indicado un control locorregional y/o tasas de supervivencia superiores después de la CCRT en comparación con la radioterapia sola3-12.

"Se realizaron dos ensayos independientes aleatorizados, prospectivos, a gran escala, similares, diseñados por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) para evaluar el papel de la administración simultánea de cisplatino con radiación en el tratamiento postoperatorio de tumores de cabeza y cuello de alto riesgo. El estudio EORTC (#22931) 29 reveló que la terapia combinada fue más eficaz que la radioterapia sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y que el tratamiento no causó un número excesivo de complicaciones tardías. El ensayo RTOG (#9501)30 encontró que la CCRT posoperatoria mejoró significativamente las tasas de control local y regional y la supervivencia libre de enfermedad en pacientes de alto riesgo con cáncer de cabeza y cuello resecado; sin embargo, el tratamiento combinado se asoció con un aumento sustancial de los efectos adversos.

La terapia multimodal puede lograr una tasa de respuesta completa más alta para los pacientes con HNSCC localmente avanzado; sin embargo, los pacientes aún enfrentan una alta tasa recurrente que podría disminuir el tiempo de supervivencia. Por estas razones, el desarrollo de métodos confiables (por ejemplo) y terapia metronómica para prevenir la recaída en entornos localmente avanzados puede mejorar el resultado del tratamiento.

Uracil-tegafur (UFT), un profármaco oral de fluoropirimidina, está disponible comercialmente en Japón y en varios otros países. Está compuesto por 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo (5-FU) (FT; también ftorafur o tegafur) y uracilo en una proporción molar de 1:4. El FT se absorbe fácilmente a través del intestino sin degradación y se convierte en el hígado en 5-FU y posteriormente se degrada en 2-fluoro-b-alanina. Por tanto, UFT comparte el mecanismo de acción quimioterapéutico del 5-FU. El metabolito 5-FU FdUMP se une e inhibe la actividad enzimática de la timidilato sintasa (TS), inhibiendo así la síntesis de ADN.13-17 El uracilo inhibe fuertemente la degradación de 5-FU a 2-fluoro-b-alanina mediante la inhibición competitiva de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima limitante de la velocidad en el metabolismo de 5-FU.18,19 Esta alteración de la disposición de 5-FU parece ser selectiva de tumores. Cuando se toman por vía oral, UFT y FT dan una distribución comparable de 5-FU en sangre y otros tejidos normales, pero UFT da como resultado una distribución de 5 a 10 veces mayor de 5-FU en tumores.20 La administración conjunta de uracilo y/o FT, por lo tanto, mejora la actividad antitumoral de FT.21 Los efectos citotóxicos del 5-FU (y, por tanto, del FT) pueden potenciarse notablemente si están presentes cantidades suficientes de cofactor de folato reducido, como la leucovorina (LV). Las reservas de folato celular se consideran un determinante bioquímico importante de la unión de la enzima FdUMP.22-28 Un estudio básico ha demostrado que en ratones con tumores RENCA, el tratamiento con tegafur/uracilo produjo una prolongación significativa de su esperanza de vida, lo que se asoció con la inhibición de la angiogénesis. Esto debe ser recompuesto. Por ejemplo, "se ha demostrado que el tratamiento con tegafur/uracilo de ratones con tumores RENCA inhibe la angiogénesis, lo que conduce a una prolongación significativa de la esperanza de vida. Se descubrió que dos metabolitos de tegafur/uracilo, a saber, GHB33,34 y GBL, son responsables de estos efectos En otro estudio, la formación de la vasculatura del cáncer, esencial para el inicio de la metástasis y la inhibición de la angiogénesis tumoral, es uno de los objetivos de la terapia de latencia tumoral. La eficacia de tegafur/uracilo en la quimioterapia adyuvante posoperatoria se ha demostrado en varios ensayos clínicos. Los datos básicos de estos estudios indican una posible contribución de la actividad antiangiogénica de tegafur/uracilo a su actividad antitumoral general, que hasta ahora se pensaba que estaba mediada por los efectos citotóxicos del 5-FU. Por lo tanto, tegafur/uracilo parece ser particularmente útil en un régimen de quimioterapia adyuvante postoperatorio crónico para controlar la metástasis.

Lam et31 al. realizó un estudio prospectivo aleatorizado de quimioterapia posoperatoria con levamisol y UFT para el tratamiento del carcinoma de cabeza y cuello. Se observó una tendencia hacia un mejor control a distancia en la quimioterapia oral posoperatoria. Los efectos secundarios fueron mínimos. Masato Fujii también informó que la quimioterapia adyuvante con UFT fue eficaz para tratar el carcinoma del seno maxilar. La supervivencia a los 5 años fue del 76,2% para el grupo UFT y del 17,9% para el grupo control32.

La quimioterapia metronómica se refiere a la administración estrecha y regular de un fármaco quimioterapéutico, durante períodos prolongados, sin períodos prolongados de descanso sin fármacos38. Como tal, es una forma de quimioterapia de "dosis densa" pero difiere de la mayoría de las formas de esta última en varios aspectos35,36. En primer lugar, no es una "dosis intensa" cuando el objetivo sigue siendo administrar niveles altos y tóxicos del fármaco durante períodos de tiempo más cortos. En segundo lugar, debido a que los regímenes metronómicos son mucho menos tóxicos, por lo general no requieren factor de crecimiento de apoyo u otras medidas de atención de apoyo39,40. Por lo tanto, la quimioterapia metronómica puede verse como una forma de quimioterapia de "mantenimiento" eficaz, de dosis baja y a largo plazo que puede usarse sola36,38 o, lo que es más importante, combinada con terapias biológicas dirigidas a largo plazo, especialmente con fármacos antiangiogénicos como como anticuerpos anti-VEGFR-241 o inhibidores de la tirosina quinasa del receptor antagonista de VEGFR-2 de molécula pequeña42. También se puede integrar con la quimioterapia estándar tipo MTD (dosis máxima tolerada) en la que ciclos breves de dicha terapia, 'inicialmente', van seguidos de quimioterapia metronómica de mantenimiento a largo plazo combinada con terapias dirigidas concurrentes41,42, denominadas "cambio de quimioterapia". 40 Las ventajas de la quimioterapia metronómica incluyen toxicidades agudas reducidas, como mielosupresión de alto grado, vómitos, náuseas y mucotitis, 39,40 y, a veces, una actividad sorprendentemente buena contra tumores resistentes a los medicamentos38, costos reducidos cuando se usan medicamentos quimioterapéuticos sin patente y mayor comodidad cuando se usan medicamentos orales que se pueden tomar en casa36,39. Estas ventajas potenciales podrían ser útiles para la terapia adyuvante a largo plazo de cánceres en etapa temprana, p. administración oral diaria a largo plazo de un fármaco como UFUR (UFT; un profármaco de 5-FU) durante 1~2 años sin interrupciones43,45,46,50.

La razón por la cual la quimioterapia estándar, que utiliza una dosis máxima tolerada (DMT), separada por largos períodos de descanso sin fármacos de 2 a 3 semanas, no es tan eficaz como un régimen de tratamiento antiangiogénico es que el daño infligido a las células del endotelio en división del tumor es revertida en gran medida durante los períodos prolongados de descanso sin drogas, quizás por una movilización masiva similar a la hematopoyesis ('rebote') de CEP que luego se alojan en el endotelio tumoral dañado y se dedican a reparar el daño44. Por lo tanto, acortar los períodos de descanso es fundamental para garantizar que el proceso de reparación se evite o minimice38. Esto, a su vez, requiere el uso de dosis relativamente bajas del fármaco38.

Los efectos antitumorales de combinaciones de fármacos quimioterapéuticos únicos versus dos, dosificados y administrados de forma metronómica, es decir, diariamente (por administración oral) en un modelo de enfermedad metastásica visceral avanzada de alto volumen (etapa terminal) donde la terapia se inicia en etapas terminales de enfermedad47.

Los regímenes de quimioterapia metronómica combinados con un fármaco antiangiogénico han pasado a las pruebas de ensayos clínicos de fase II tanto en entornos adyuvantes como metastásicos. Algunos resultados provisionales de los ensayos clínicos de fase II relacionados con el cáncer de mama metastásico o el cáncer de ovario recurrente avanzado parecían extremadamente prometedores48,49,50. Los ensayos clínicos de fase II en curso, planeados o completados recientemente de quimioterapia metronómica combinada con un agente como bevacizumab o talidomida deben indicar si esta estrategia de tratamiento es prometedora o no en el tratamiento del cáncer humano metastásico o en estadio temprano.

Aunque cuando los fármacos citotóxicos en dosis bajas se combinan con agentes dirigidos pueden tener beneficios potenciales, como se explicó anteriormente. Quedan varios desafíos importantes que deben superarse para aumentar el éxito en el entorno clínico. El principal de ellos es el empirismo actual asociado con tratar de determinar la dosis y el programa óptimos para la administración de quimioterapéuticos. El desafío radica en encontrar la dosis más pequeña que controle el crecimiento de las células objetivo y luego la dosificación más frecuente que maximizará este control. el descubrimiento y la aplicación de marcadores sustitutos funcionales podría ser una de las soluciones para superar el problema de la determinación de dosis metronómica, como la determinación de So, la detección de cambios en los niveles de TSP1 circulante en suero o plasma después de la administración de varias dosis bajas de quimioterapéuticos podría ser útil para determinar la dosis baja óptima de un fármaco como la ciclofosfamida51.

Además del nivel de TSP1, el enfoque más importante para determinar la dosis baja metronómica óptima para un régimen de quimioterapia metronómica determinado es la evaluación de las actividades de las CEP o las células endoteliales circulantes (CEC). Como se discutió anteriormente, la ciclofosfamida en dosis bajas inhibe fuertemente la movilización de los CEP desde la médula ósea hacia la circulación periférica, al igual que la viabilidad del CEP52. Podría conferirse que podría haber una relación directa entre la eficacia relativa de diferentes dosis (bajas) de quimioterapia metronómica y la capacidad de estas dosis para reducir los niveles de CEP en la circulación periférica. En un estudio realizado por Shaked et al., utilizando 4 regímenes de quimioterapia metronómica distintos en 4 modelos tumorales preclínicos diferentes para establecer la dosis biológica óptima (OBD) sin causar una toxicidad excesiva, se demostró que las OBD en cada modelo tumoral se correlacionaron sorprendentemente con la reducción máxima de CEP53 . Los resultados de este estudio sugirieron que estos resultados sugirieron que los CEP pueden servir como un biomarcador farmacodinámico para determinar el OBD de los regímenes de quimioterapia metronómica.

Tenemos entendido que la combinación de ensayos clínicos con ensayos celulares/moleculares de laboratorio es relevante para la corriente principal prometedora actual, la investigación traslacional. El diseño de este ensayo cumple con este concepto y sería un buen ejemplo de realización en el hospital Mackay Memorial.