Metronomisk kjemoterapi med tegafur/uracil for plateepitelkarsinom i hode og nakke

Plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) (unntatt nasofaryngeal kreft) utgjør 4 % til 5 % av kreftforekomsten i Taiwan.1 Lokalisert sykdom kan kureres ved kirurgi og bestråling. To tredjedeler av pasientene har avanserte stadier av sykdommen (stadium III og IV), og behandles med multimodalitetsterapi, inkludert kirurgi, stråling og kjemoterapi. Til tross for oppnåelse av fullstendig respons hos pasienter som får multimodalitetsterapi, kan imidlertid tilbakefall forekomme hos noen av pasientene innen to år etter multimodalitetsterapi.

HNSCC har blitt sett på som en kjemosensitiv svulst siden tidlig på 1980-tallet. Cisplatinbasert kombinasjonsbehandling med fluorouracil (5-FU) er det vanligste kjemoterapiregimet for pasienter med HNSCC. Samtidig kjemoradioterapi (CCRT) støttes konseptuelt av den naturlige historien til hode- og nakkekreft, som indikerer et primært behov for å forbedre lokoregional terapi og bare et sekundært behov for å forbedre systemisk terapi. CCRT har ofte blitt studert hos inoperable pasienter eller hos de med ikke-opererbar sykdom4. Flere nyere studier og metaanalyser har indikert overlegen lokoregional kontroll og/eller overlevelse etter CCRT sammenlignet med strålebehandling alene3-12.

"To lignende, storskala, prospektive randomiserte uavhengige studier designet av European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ble utført for å evaluere rollen av samtidig administrering av cisplatin med stråling i postoperativ behandling av hode- og nakkesvulster med høy risiko. EORTC (#22931) 29-studien viste at kombinasjonsbehandling var mer effektiv enn strålebehandling alene hos pasienter med lokalt avansert hode- og nakkekreft, og at behandlingen ikke forårsaket et unødig antall senkomplikasjoner. RTOG (#9501)30-studien fant at postoperativ CCRT betydelig forbedret frekvensen av lokal og regional kontroll og sykdomsfri overlevelse hos høyrisikopasienter med reseksjonert hode- og nakkekreft; Imidlertid var den kombinerte behandlingen assosiert med en betydelig økning i bivirkninger.

Multimodalitetsterapi kan oppnå høyere fullstendig responsrate for pasienter med lokalt avansert HNSCC, men pasienter har fortsatt høy tilbakevendende rate som kan redusere overlevelsestiden. Av disse grunner kan utviklingen av pålitelige metoder (for eksempel) og metronomisk terapi for å forhindre tilbakefall ved lokalt avanserte omgivelser forbedre resultatet av behandlingen.

Uracil-tegafur (UFT), et oralt fluoropyrimidin-prodrug, er kommersielt tilgjengelig i Japan og i flere andre land. Den er sammensatt av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil (5-FU) (FT; også ftorafur eller tegafur) og uracil i et molforhold på 1:4. FT absorberes lett gjennom tarmen uten nedbrytning og omdannes i leveren til 5-FU og brytes deretter ned til 2-fluor-b-alanin. Dermed deler UFT den kjemoterapeutiske virkningsmekanismen til 5-FU. 5-FU-metabolitten FdUMP binder og hemmer den enzymatiske aktiviteten til tymidylatsyntase (TS), og hemmer derved DNA-syntesen.13-17 Uracil hemmer kraftig nedbrytningen av 5-FU til 2-fluor-b-alanin ved konkurrerende hemming av dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), det hastighetsbegrensende enzymet i metabolismen av 5-FU.18,19 Denne endringen av 5-FU-disponeringen ser ut til å være tumorselektiv. Når det tas oralt, gir UFT og FT en sammenlignbar fordeling av 5-FU i blod og annet normalt vev, men UFT gir 5-10 ganger større fordeling av 5-FU i svulster.20 Samtidig administrering av uracil og/eller FT, øker derfor antitumoraktiviteten til FT.21 De cytotoksiske effektene av 5-FU (og dermed FT) kan forsterkes markant hvis tilstrekkelige mengder redusert folatkofaktor, slik som leukovorin (LV), er tilstede. Cellulære folatpooler anses som en viktig biokjemisk determinant for FdUMP-enzymbinding.22-28 En grunnleggende studie har vist at i mus som bærer RENCA-svulster, resulterte tegafur/uracil-behandling i betydelig forlengelse av levetiden, som var assosiert med hemming av angiogenese. Dette bør komponeres på nytt. For eksempel, "Tegafur/uracil-behandling av mus med RENCA-svulster har vist seg å hemme angiogenese, noe som fører til en betydelig forlengelse av levetiden. To metabolitter av tegafur/uracil, nemlig GHB33,34 og GBL ble funnet å være ansvarlige for disse effekter. I en annen studie er dannelsen av kreftvaskulatur, avgjørende for initiering av metastase og hemming av tumorangiogenese, et av målene i tumorhvileterapi. Effekten av tegafur/uracil i postoperativ adjuvant kjemoterapi er vist i flere kliniske studier. De grunnleggende dataene fra disse studiene indikerer et mulig bidrag fra den antiangiogene aktiviteten til tegafur/uracil til dens totale antitumoraktivitet, som til nå har vært antatt å være mediert av de cytotoksiske effektene av 5-FU. Tegafur/uracil ser derfor ut til å være spesielt nyttig i et kronisk postoperativt adjuvant kjemoterapiregime for å kontrollere metastaser.

Lam et31al. gjennomført en prospektiv randomisert studie av postoperativ kjemoterapi med levamisol og UFT for behandling av hode- og nakkekarsinom. En trend mot bedre fjernkontroll i postoperativ oral kjemoterapi ble observert. Bivirkningene var minimale. Masato Fujii rapporterte også at adjuvant kjemoterapi med UFT var effektiv for behandling av maxillary sinus carcinoma. 5-årsoverlevelsen var 76,2 % for UFT-gruppen og 17,9 % for kontrollgruppen32.

Metronomisk kjemoterapi refererer til tett, regelmessig administrering av et kjemoterapeutisk legemiddel, over lengre perioder, uten utvidede medikamentfrie pauseperioder38. Som sådan er det en form for "dosetett" kjemoterapi, men skiller seg fra de fleste former for sistnevnte på flere måter35,36. For det første er det ikke "dose intenst" når målet gjenstår å levere høye, giftige nivåer av medikament over kortere tidsperioder. For det andre, fordi metronomiske regimer er mye mindre toksiske, krever de vanligvis ikke støttende vekstfaktor eller andre støttende omsorgstiltak39,40. Metronomisk kjemoterapi kan dermed sees på som en form for effektiv, lavdose og langsiktig 'vedlikeholds' kjemoterapi som kan brukes alene36,38, eller enda viktigere, kombinert med langsiktige biologiske målrettede terapier, spesielt med antiangiogene medisiner som f.eks. som anti-VEGFR-2-antistoffer41 eller småmolekylære multimålrettede VEGFR-2-antagonistreseptor-tyrosinkinaseinhibitorer42. Den kan også integreres med standard MTD-type (maksimal tolerert dose) kjemoterapi der korte kurer med slik terapi, 'forhånd', etterfølges av langsiktig vedlikehold metronomisk kjemoterapi kombinert med samtidige målrettede terapier41,42, kalt "kjemo-switching" 40. Fordelene med metronomisk kjemoterapi inkluderer reduserte akutte toksisiteter, som høygradig myelosuppresjon, oppkast, kvalme og mukotitt, 39,40 og noen ganger overraskende god aktivitet mot medikamentresistente svulster38, reduserte kostnader ved bruk av offensive kjemoterapeutiske legemidler og økt bekvemmelighet ved bruk orale legemidler som kan tas hjemme36,39. Disse potensielle fordelene kan være nyttige for langsiktig adjuvant terapi av kreft i tidlig stadium, f.eks. langsiktig daglig oral administrering av et medikament som UFUR(UFT; et 5-FU prodrug) i 1~2 år uten pauser43,45,46,50.

Grunnen til at standard kjemoterapi, ved bruk av en maksimal tolerert dose (MTD), adskilt av lange 2-3 ukers medikamentfrie pauseperioder ikke er like effektiv som et antiangiogene behandlingsregime, er at skaden påført de delende endotelcellene i svulsten er. stort sett reversert i løpet av de utvidede medikamentfrie pauseperiodene, kanskje ved en massiv hemopoiesis-lignende mobilisering ('rebound') av CEPs som deretter hjem til skadet tumorendotel og begynte å reparere skaden44. Derfor er det avgjørende å forkorte pauseperiodene for å sikre at reparasjonsprosessen forhindres eller minimeres38. Dette krever igjen relativt lave doser medikament som skal brukes38.

Antitumoreffektene av enkelt- versus to kjemoterapeutiske medikamentkombinasjoner, dosert og administrert på en metronomisk måte, dvs. daglig (ved oral levering) i en modell av avansert høyt volum (sluttstadium) visceral metastatisk sykdom der terapi initieres i terminale stadier av sykdom47.

Metronomiske kjemoterapiregimer kombinert med et antiangiogent medikament har gått inn i fase II kliniske testing både i adjuvant og metastatisk setting. Noen foreløpige resultater av fase II kliniske studier som involverte metastatisk brystkreft eller avansert, tilbakevendende eggstokkreft så ekstremt lovende ut48,49,50. Pågående, planlagte eller nylig fullførte fase II kliniske studier av metronomisk kjemoterapi kombinert med et middel som bevacizumab eller thalidomid bør indikere hvorvidt denne behandlingsstrategien er lovende i behandlingen av metastatisk og/eller tidlig stadium av human kreft.

Selv om når lavdose cellegift kombinert med målrettede midler kan ha potensielle fordeler som forklart tidligere. Det gjenstår flere betydelige utfordringer som må overvinnes for å øke suksessen i den kliniske settingen. Fremst blant disse er den nåværende empirien knyttet til forsøk på å bestemme den optimale dosen og tidsplanen for administrering av kjemoterapeutika. Utfordringen ligger i å finne den minste dosen som vil kontrollere veksten av målceller og deretter den hyppigste doseringen som vil maksimere denne kontrollen. oppdagelsen og anvendelsen av funksjonelle surrogatmarkører kan være en av løsningene for å overvinne problemet med metronomisk dosebestemmelse, for eksempel å bestemme So, oppdage endringer i nivåer av sirkulerende TSP1-nivåer i serum eller plasma etter administrering av forskjellige lave doser kjemoterapeutika. kan være nyttig for å bestemme den optimale lave dosen for et medikament som cyklofosfamid51.

I tillegg til TSP1-nivå, er den viktigste tilnærmingen for å bestemme den optimale metronomiske lavdosen for et gitt metronomisk kjemoterapiregime evaluering av aktivitetene til CEPer eller sirkulerende endotelceller (CECs). Som tidligere diskutert, hemmes CEP-mobilisering fra benmargen inn i den perifere sirkulasjonen sterkt av lavdose cyklofosfamid, det samme er CEP-levedyktighet52. Det kan gis at det kan være en direkte sammenheng mellom den relative effekten av forskjellige (lave) doser av metronomisk kjemoterapi og evnen til disse dosene til å redusere nivåene av CEP i den perifere sirkulasjonen. I en studie av Shaked et al., viste bruk av 4 forskjellige metronomiske kjemoterapiregimer i 4 forskjellige prekliniske tumormodeller for å etablere optimal biologisk dose (OBD) uten å forårsake overdreven toksisitet at OBD-ene i hver tumormodell var slående korrelert med den maksimale reduksjonen i CEPs53 . Resultatene av denne studien antydet at disse resultatene antydet at CEP-er kan tjene som en farmakodynamisk biomarkør for å bestemme OBD for metronomiske kjemoterapiregimer.

Det er vår forståelse at kombinasjonen av kliniske studier med laboratoriecellulær/molekylær analyse er relevant for den nåværende lovende hovedstrømmen, translasjonsforskningen. Utformingen av denne utprøvingen oppfyller dette konseptet og vil være et godt eksempel på Mackay Memorial sykehus.